瑞戈非尼作为晚期肝癌二线治疗的研究结果公布(RESORCE研究)

Lancet Dec 5, 2016; DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9

索拉菲尼成为晚期肝癌药物治疗的唯一标准已经快10年了,因为它对晚期肝癌患者的生存期延长不足3个月,而且只有极少比例的患者获得客观缓解(临床试验中仅有2%),所以临床医生对它的认可度并不高。但不得不承认,索拉菲尼是唯一一个被高级别证据证实有效的晚期肝癌药物。此外,索拉菲尼还克死了企图与它争夺一线治疗地位的竞争者、提高它疗效的联合用药以及作为它耐药后治疗的后续治疗。现在终于有药物冲破了这个重围,这个药物同样来自于拜耳公司,叫做瑞戈非尼(regorafenib)。一些结果前文已经提及,现在完整的研究结果发表在 Lancet 杂志上。将论文通读一遍之后,重新总结如下。

有21个国家的152个中心参与了这项研究,包括中国大陆的多家单位。入组的患者是不适合手术、索拉菲尼耐药的患者,也就是说,这些患者都接受过索拉菲尼治疗,但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者,按照2:1的比例接受瑞戈非尼 160 mg/d 每天一次口服或者接受安慰剂治疗。用药方案是用药3周,停药1周。

主要研究终点方面,瑞戈非尼显著改善患者总体生存,瑞戈非尼组和对照组的中位生存期分别是10.6月和7.8月(HR=0.63,P<0.0001)。瑞戈非尼对中位生存期的延长与索拉菲尼相似,同样是2.8个月(SHARP研究,10.7月 vs 7.9月),但HR看起来更优。

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次要终点方面,无进展生存期(3.1月 vs 1.5月)、肿瘤进展时间(3.2月 vs 1.5月)、客观缓解率(11% vs 4%)、疾病控制率(65% vs 36%)瑞戈非尼均有显著优势。在几乎所有预设的亚组中,瑞戈非尼都显示出了治疗效果。素拉菲尼被临床医生最为诟病的一点是,索拉菲尼的客观缓解率几乎忽略不计(SHARP 研究中仅有2%),因此几乎不会有患者在接受索拉菲尼治疗后获得转化,获得根治性治疗的机会。但这项研究中,瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解,客观缓解率为11%,以后应该有望出现降期切除的患者。

瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错,近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。治疗相关的3-4级副反应包括高血压(瑞戈非尼 vs 对照组:15% vs 5%),手足皮肤反应(13% vs 1%),乏力(9% vs 5%)和腹泻(3% vs 0%)。

 

Full citation: Bruix J, et al: Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2016 doi: S0140-6736(16)32453-9

瑞格菲尼将成为晚期肝癌的标准二线治疗

在2008年,晚期肝癌的药物治疗获得了历史性的突破,索拉菲尼成为晚期肝癌的标准治疗方式。尽管研究者们做过了很多尝试,但再也没有药物能够冲出索拉菲尼的怪圈,成为索拉菲尼的二线治疗或者给索拉菲尼治疗增效。现在,同样出自拜耳公司的瑞格菲尼(regorafenib,商品名Stivarga)终于冲出重围,可以成为索拉菲尼的二线治疗。瑞格菲尼也是一个小分子的酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点是VEGFR2和TIE2等,同时具备抗肿瘤血管生成和抗肿瘤作用,此外,对肿瘤微环境也有一定的干预作用。

这项叫做RESORCE的3期临床试验,由BCLC的Bruix教授主持,有21个国家参与该研究,中国大陆的多个单位,包括南京八一医院、天津肿瘤医院和四军大,也参与了该研究。一共有573例晚期肝癌患者入组该研究,按照2:1的比例随机接受瑞格菲尼或安慰剂治疗。此前,这些患者均接受过索拉菲尼治疗,剂量大于400mg/d且持续20天以上,但在治疗期间出现了肿瘤进展。这些患者中的绝大多数(87%)为BCLC C期。

瑞格菲尼和对照组的中位治疗时间分别为3.6月和1.9月。主要终点方面,两组患者的OS分别为10.6月和7.8月(HR=0.62,P<0.001),也就是说,药物对中位生存期绝对值的延长为2.8月,这点与索拉菲尼相似。此外,中位PFS分别为3.1月和1.5月(HR=0.46,P<0.001);中位TTP分别为3.2月和1.5月(HR=0.44,P<0.001)。治疗组的疾病控制率亦更高(65.2% vs 36.1%,P<0.001),两组患者的客观缓解率(ORR)分别为10.6%和4.1%。如果光看瑞格菲尼组的ORR,这个数据很吸引人,因为索拉菲尼的ORR只有2%,而瑞格菲尼的ORR达到了10%,这个数值相当于目前靶向PD-1免疫治疗在晚期肝癌的效果了。但是介于对照组也有4.1%的缓解率,这就比较奇怪了,SHARP研究中安慰剂对照组的患者的ORR仅为1%,这个4.1%可能是前期索拉菲尼治疗的延迟效应,或者来自于影像学检查的错误判断。瑞格菲尼的副作用算是可以耐受,3级以上的副作用方面,瑞格菲尼主要增加高血压(15.2% vs 4.7%)、手足皮肤反应(12.6% vs 0.5%)、乏力(9.1% vs 4.7%)和腹泻(3.2% vs 0%)的发生率。

在美国,瑞格菲尼目前已经上市,适应证是晚期结直肠癌和GIST,预计近年也会在国内上市,适应证是结直肠癌。下一步,不知道拜耳公司如何调整策略来平衡这两个药物的市场。我估计会索拉菲尼的售价会降低不少,要不然,医生和患者倾向于将瑞格菲尼作为晚期肝癌的一线治疗,而不是按照规范,仅仅将它作为索拉菲尼的二线治疗。

 

via Medscape | 18th World Congress on Gastrointestinal Cancer

晚期肝癌患者接受GPC3抗体的二线治疗,疗效不佳

J Hepatol. 2016 Apr 13; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.004

因为GPC3特异性地表达在肝癌细胞表面,而临床前研究显示,使用单克隆抗体靶向GPC3可引发抗体依赖的细胞毒反应。Codrituzumab就是罗氏公司开发的一个这样的单克隆抗体。

这是一个随机对照的2期临床研究,目的在于评估这个药物在晚期肝癌患者中作为二线治疗时的疗效和安全性。研究的主持者是MSKCC的Abou-Alfa教授,一共募集了185例晚期肝癌患者,按照2:1的比例随机接受codrituzumab或安慰剂治疗,没有中国大陆的中心参与该项研究,但其中亚裔患者的比例45%左右,约3/4的患者接受过索拉菲尼治疗。

又一次地,研究结果是阴性的。与对照组相比,codrituzumab既没有延长PFS(2.6 vs 1.5月,HR=0.87),也没有延长OS(8.7 vs 10月,HR=0.82)。但在亚组分析中显示出一定的苗头,在药物暴露剂量较高、外周血免疫细胞表达CD16较高和高表达GPC3的肿瘤的患者中,codrituzumab可以延长PFS或OS。此外,codrituzumab没有显示出什么特殊的副作用。

不知道罗氏公司会不会在进一步选择的肝癌患者中开展3期临床研究。

 

Full citation: Abou-Alfa GK, et al: Randomized Phase II placebo controlled study of codrituzumab in previously treated patients with advanced hepatocellular carcinomaJ Hepatol, 2016

Dovitinib:索拉菲尼在晚期肝癌战场上的另一个手下败将

Hepatology. 2016 Apr 15; DOI: 10.1002/hep.28600

多个基础研究表明,FGF通路的激活可能是诱导肝癌逃避抗血管生成治疗的一个关键机制,那从理论上讲,在索拉菲尼覆盖的靶点基础上(VEGFR和PDGFR)加上对FGFR的靶向干预,应该可以获得更好的疗效。于是这个覆盖了VEGFR、PDGFR和FGFR这些靶点的小分子药物dovitinib(诺华公司)就跟索拉菲尼之间开展了头对头的比较。

这是在亚太地区晚期肝癌患者中开展的2期临床试验,研究主持者是国立台大医院的Ann-Lii Cheng教授,大陆的浙江大学附属邵逸夫医院和西京医院也参与了这项研究。研究一共募集了165例患者,按照1:1的比例随机接受dovitinib或者索拉菲尼治疗。在中位随访26.2月之后,在首要终点方面,两组患者的中位生存期相似(8.0 vs 8.4月,HR=1.27,95%CI:0.90-1.79);次要终点方面,肿瘤进展事件也相似(4.1 vs 4.1月,HR=1.42,95%CI:0.98-2.08)。这里本来打算截个图片放上来的,无奈,目前在线出版的proof里图片是错乱的。在副作用方面,dovitinib主要引起了腹泻、胃纳下降、恶心、呕吐、乏力、皮疹和发热,索拉菲尼的副作用就不赘述了。

尽管dovitinib的治疗耐受性还可以,但是疗效并不优于索拉菲尼,于是就没有进一步研究的必要了。在基础研究里,肿瘤细胞可通过多种机制逃避抗血管生成治疗,除了FGF通路的激活,前面还提到过mTOR同路,但靶向mTOR也不能为索拉菲尼增效。基础研究与临床转化之间存在太大的鸿沟。

 

Full citation: Cheng AL, et al: Randomized, Open-Label Phase 2 Study Comparing Frontline Dovitinib vs Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. Hepatology, 2016

肝癌介入治疗:阿霉素洗脱微球无优势

J Clin Oncol. 2016 Feb 1; DOI: 10.1200/JCO.2015.64.0821

这是一项单中心的随机对照研究,研究主持者是MSKCC的Karen Brown教授。在这项研究中,对比了使用 微球阿霉素(150 mg)洗脱的微球 进行介入栓塞的安全性和疗效。一共募集了101例肝癌患者,其中78%为BCLC B期或C期。

整体而言,两组之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面,两组的客观缓解率分别为5.9%和6.0%(RECIST 1.0标准),次要终点方面,包括无进展生存期(6.2 vs 2.8月,P=0.11)和总体生存期(19.6 vs 20.8月,P=0.64)都没有显著差别。

 

Full citation: Brown KT, et al: Randomized Trial of Hepatic Artery Embolization for Hepatocellular Carcinoma Using Doxorubicin-Eluting Microspheres Compared With Embolization With Microspheres Alone. J Clin Oncol, 2016

 

中期肝癌:介入基础上加用索拉非尼,不能进一步提高疗效

J Hepatol. 2016 Jan 22; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.01.012

这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究,简称SPACE研究。研究主持者是BCLC的Bruix教授,中国也有两个中心参与了这项研究,包括西京医院和东方肝胆外科医院。

在这项研究中,介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球(DEB-TACE),所入组的患者是中期的多发肝癌患者,这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研究一共募集了307例患者,按照1:1的比例随机接受 索拉非尼+介入安慰剂+介入 治疗。主要终点方面,两组患者的中位肿瘤进展时间(TTP)无统计学差异(169 vs 166天,P=0.072)。次要终点方面:肿瘤进展至大血管癌栓或肝内转移时间亦无统计学差异(P=0.076);如下图所示,两组患者的总体生存时间无显著差异(HR=0.898,P=0.295),中位随访约270天,两组患者均未达到中位生存期。

sorafenib+TACE_vs_placebo+TACE

此外肿瘤缓解率(ORR,使用mRICIST标准评估)、疾病控制率(DCR)在两组之间亦无差别。更加不妙的是,索拉非尼组肿瘤进展至无法继续介入的时间(TTUP)显著短于安慰剂对照组(95 vs 224天,HR=1.586)。

一些靶向药物作为索拉非尼的联合治疗或者二线治疗时,其他药物都被索拉非尼给克死了。这一次,是介入把索拉非尼给克死了。介入,干得漂亮!

Full citation: Lencioni R, et al: Sorafenib or Placebo plus TACE with Doxorubicin-Eluting Beads for Intermediate-Stage HCC: Phase II, Randomized, Double-Blind SPACE Trial. J Hepatol, 2016