仑伐替尼在晚期肝癌的疗效与索拉非尼相似

时代变了。在最近十年,索拉非尼一直是晚期肝癌的标准治疗,但随着这个研究的发表,索拉非尼风靡十年、一枝独秀的时代过去了。

Lancet. 2018 Feb 9, DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1

不知道为什么仑伐替尼(lenvatinib)的官方的中文名为什么会叫做“仑伐替尼”,而不是民间广泛使用的“乐伐替尼”,这让我有些费解。不会是名字被抢注了?仑伐替尼也是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点与索拉非尼相似,也是VEGF受体,此外还靶向FGF受体、PDGF受体、RET和KIT等靶点。目前已经批准用于甲状腺癌和肾细胞癌。

这项研究的结果在去年5月的ASCO会议上公布了,但是完整的结果到现在才发表出来,等得我好心焦。今年1月份发表在 The Lancet上的肝细胞癌的seminar,提到了这篇文章已经被 The Lancet 接受后,我在Google上多次检索了这篇论文的发表进度,直到昨天孙老师把这篇文章proof分享给了我。

这是一个非劣效设计、开放标签、随机对照的3期临床研究,将仑伐替尼与索拉非尼做头对头的比较,非劣效边界是1.08。可能是介入索拉非尼是标准治疗,而仑伐替尼在民间肝癌患者中的口碑不错,这个研究还是进展得很顺利的。虽然横跨了20个国家和地区的154个中心,但仅仅使用2年多一点时间就完成了954例患者的入组。这些患者按照1:1的比例接受仑伐替尼或索拉非尼口服。仑伐替尼的口服剂量根据体重区分,体重60 kg及以上的患者每日使用12mg;60kg以下,则每日使用8mg。索拉非尼则使用标准剂量,400mg bid。

主要终点方面,仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位生存期(OS)分别为13.6月和12.3月,HR=0.92,95% CI:0.79-1.06,这个置信区间未覆盖非劣效边界的1.08,达到了非劣效的终点;同时也没有发现仑伐替尼在OS这个终点上优于索拉非尼。简单地讲,仑伐替尼的疗效与索拉非尼相似。

OS: lenvatinib vs sorafenib

在OS的亚组分析中,在几个亚组的患者中,在统计学上,仑伐替尼接近优效,也就是说仑伐替尼组的OS可能会优于索拉非尼(HR的95% CI上限在1.05以内),这包括亚太地区患者、乙肝相关肝癌、合并门脉癌栓和/或肝外转移及后续接受抗肿瘤治疗的患者(仑伐替尼的患者更有可能接受后续的潜在根治性的治疗?)。在国内的一些学术会议上,卫材公司的员工或者研究者门也津津乐道于这些亚组分析的结果。

在疗效的次要研究终点上,仑伐替尼组的肿瘤反应率等衍生指标均优于索拉非尼组。值得注意的是,两组患者客观缓解率(ORR)分别为24.1%和9.2%(研究者评估)。仑伐替尼的ORR的数值相当醒目,而nivolumab的2期临床试验中,ORR也只有17%。而索拉非尼的ORR又明显高于它自己的两项3期研究(几乎为零),这就显得很怪异。而在设置盲性的独立影像学评估中,这些数据则更高。如果真能达到接近1/4的ORR,则会有一批服用仑伐替尼的患者可望得到转化,接受根治性的治疗方式。

仑伐替尼的副作用谱跟索拉非尼相似,但排名有差别,仑伐替尼的主要副作用为高血压、腹泻、厌食、体重减轻,索拉非尼则为手足皮肤反应、腹泻、高血压和食欲下降。

非劣效和开放标签的设计,成为了这个重要研究最主要的缺陷。因为这项研究受到了卫材的资助,对于服用竞品索拉非尼的患者的管理,我个人觉得很难做到全心全意,甚至会有些松散。在药物暴露时间上,索拉非尼只有3.7月,而索拉非尼的SHARP研究中,虽然入组的患者更为晚期,但暴露时间为5.3月,BRISK-FL(brivanib vs 索拉非尼在晚期肝癌的3期临床试验,该实验设置了盲法)研究中则为4.1月,这些暴露时间都长于3.7月。同期配发的评论也表示了相似的担忧。

开放标签的研究也可能会出现一些偏向,在存在主观因素的终点事件——ORR——的评估上,仑伐替尼显著优于索拉非尼,但客观的终点事件——OS——上,两者之间却无统计学差异。其实两个口服药物完全可以设置成盲性的研究,但作者在文中解释,说是为了受试者的安全,这个解释非常牵强,例如,在BRISK-FL研究中,研究者就使用了盲法。

整体而言,我相信仑伐替尼的在OS上的获益与索拉非尼类似,可能会比后者有更优的ORR,但这个开放标签的研究总归说服力差了一些。

 

Full citation:  Kudo M, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018

术后介入治疗可减少肝癌肝切除患者术后肿瘤复发

Clin Cancer Res. 2018 Feb 2, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2899

终于有机会介绍一项来自于我们所(复旦大学肝癌研究所)的随机对照研究(RCT)的结果了。虽然早就读到了这篇文章的手稿,但不得不等到在线发表时才可以更新这篇日志。

整体而言,肝癌术后的5年复发率超过2/3,也就是说多数患者最终会经受肿瘤复发。然而,无奈的是,却没有一种被广泛认可的抗肝癌复发手段。虽然我们所的单中心研究结果显示,干扰素注射可以推迟肿瘤复发,延长患者生存,但证据等级还没有能达到国际社会的广泛认可。

在临床实践中,对于复发高危的患者,外科医生会让患者在术后做一次“预防性介入(TACE)”治疗,以期减少肝癌复发。但“预防性介入”是否真的有效并没有把握。此外,“预防性介入”的提法并不准确,因为从TACE的治疗性质上看,栓塞+化疗,不太可能存在“预防”作用,只可能对已经存在的病灶具有治疗作用,故而称为“辅助性介入”更为准确。

我们所的两项回顾性研究显示,对中高危复发风险的患者而言,术后介入治疗有正面的治疗作用。这项随机对照研究也是在这样的患者中开展,以前瞻性地验证这一观点。这是一项单中心、随机、开放标签的RCT,研究的主持者是周俭教授,入组的就是中高危复发风险的患者。中危的定义为:单发肿瘤、直径大于5cm、且无微血管癌栓;高危的定义为:(1)单发肿瘤不论直径大小,但有微血管癌栓,或(2)肿瘤数目2-3枚。一共有280名患者按照1:1的比例入组了本研究,治疗组的患者在术后一月左右接受辅助介入治疗一次,对照组则仅接受常规随访。

研究的主要终点方面,中位随访44.1月后,辅助介入可以显著减少术后肿瘤复发,两组的中位无复发生存期分别为49.5月和23.8月(HR=0.68,P=0.01)。结果的解释方面,作者的阐述是:中高危的肝癌患者在手术切除时在残余肝内可能会存在常规影像学方法(彩超、增强CT/MRI)发现不了的微转移灶;而辅助介入治疗过程中的DSA检查可以帮助发现微转移灶——算是亚临床复发,但不会被记录成真的复发——并做栓塞和化疗处理,从而减少这些病灶进一步生长成临床可见的转移灶。事实上,作者也观察到,治疗组患者接受DSA过程中发现了14例可疑的肝内肿瘤染色,行一次介入治疗之后,其中10例在随访期内肿瘤未再生长出来,而另外有4例进展成临床复发。

RFS: TACE vs Control

次要终点方面,辅助介入显著延长患者生存,两组患者的中位生存期均未达到,3-年生存率分别为85.2%和77.4%(HR=0.59,P=0.04)。3-年生存率增加了7.8%,一次治疗可以达到这个幅度的改善,应该算是非常不错的结果。安全性是另一个研究终点,研究发现辅助介入治疗的耐受性较好,没有出现3-4级的严重副作用。

OS: TACE vs Control

基于这项研究,外科医生更有信心推荐中高危复发风险的患者接受辅助介入治疗了。当然,作为一项单中心研究,证据的等级还差了点,期待多中心的RCT予以进一步验证。

 

Full citation: Zhou J, et al: Adjuvant transarterial chemoembolization for HBV-related hepatocellular carcinoma after resection: a randomized controlled study. Clin Cancer Res:clincanres.2899.2017, 2018

卡博替尼也有望成为晚期肝癌的二线治疗

在晚期肝癌的二线治疗的临床研究中,瑞戈非尼(regorafenib)的3期临床研究获得成功,创造了历史,其肝癌适应证在国内上市应该不远了。而现在,卡博替尼(cabozantinib)也有望成为晚期肝癌二线治疗的新选择。卡博替尼也是一个小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点包括RET、MET、AXL和VEGFR2等。目前该药物已经批准用于甲状腺髓样癌和肾细胞癌。

这项叫做CELESTIAL研究是一项全球多中心的3期临床试验,入组的是接受过索拉非尼或其他全身治疗但肿瘤进展的患者,按照2:1的比例随机接受卡博替尼治疗(60 mg,口服,每日1次)或者安慰剂对照。研究的主持者是MSKCC的Ghassan K. Abou-Alfa教授。

在研究入组了707例患者时,预设的第2次中期分析中,该研究达到了主要的研究终点,所以被提前终止。入组的患者中38%有乙肝背景、24%有丙肝背景,亚洲患者占25%,肝外转移和/或肉眼癌栓的患者占85%,该研究也是基于这些指标进行了分层随机。

研究的主要终点方面,卡博替尼可以显著延长患者生存(10.2月 vs 8.0月,HR=0.76,P=0.0049);次要终点方面,PFS亦显著改善(5.2月 vs 1.9月,HR=0.44,P<0.0001)。跟索拉非尼相似,卡博替尼的客观缓解率(ORR)不高,治疗组和对照组分别为4%和0.4%(P=0.0086)。最终治疗组和对照组分别有25%和30%的病人在肿瘤进展之后接受了其他后续治疗,而两组患者接受后续治疗的间隔时间分别为6.6月和3.3月。副作用方面,卡博替尼的耐受性还可以,与其他酪氨酸激酶抑制剂也相似,3-4级副作用主要是手足皮肤反应(17% vs 0%)、高血压(16% vs 2%),AST升高(12% vs 7%),乏力(10% vs 4%)和腹泻(10% vs 2%)。

在2018年的GICS(Gastrointestinal Cancers Symposium)会议上,卡博替尼的结果第一次被发布出来,期待完整的结果早日在杂志上发表出来,别跟乐伐替尼似的,虽然据说被Lancet杂志接受了,但是到现在还没有影子。值得一提的是,这次GICS 2018会议上公布了好几项肝癌的重要研究。

 

via GICS | Medscape

肝癌领域最重要的 21 项临床研究汇总(保持更新)

抽时间将肝癌领域的临床研究做了梳理,总结出了其中最重要的 21 项临床研究。虽然其中大多数是阴性结果,但这些失败的研究跟成功的少数研究一起,塑造了目前肝癌治疗的现状。此外,这些研究中的绝大多数本站都曾经涉及过,如果本站讨论过,链接则直接为站内链接,否则为站外链接。

No. Name Year Treatment Ref
1 SHARP 2008 sorafenib vs placebo Llovet et al., 2008
2 Oriental 2009 sorafenib vs placebo Cheng et al., 2009
3 BRISK-PS 2013 2nd line, brivanib vs placebo Llovet et al., 2013
4 BRISK-FL 2013 brivanib vs sorafenib Johnson et al., 2013
5 2013 sunitinib vs sorafenib Cheng et al., 2013
6 GIDEON 2014 sorafenib, real-world Lencioni et al., 2014
7 EVOLVE-1 2014 2nd line, everolimus vs placebo Zhu et al., 2014
8 STORM 2015 adjuvant settings: sorafenib vs placebo Bruix et al., 2015
9 SEARCH 2015 sorafenib + erlotinib vs sorafenib Zhu et al., 2015b
10 2015 linifanib vs sorafenib Cainap et al., 2015
11 REACH 2015 ramucirumab vs placebo Zhu et al., 2015a
12 BRIDGE 2015 real-world Park et al., 2015
13 RESORCE 2016 2nd line, regorafenib vs placebo Bruix et al., 2016
14 CALGB 80802 (Alliance) 2016 sorafenib + doxorubicin vs  sorafenib Link
15 CheckMate 040 2017 nivolumab (Opdivo) El-Khoueiry et al., 2017
16 SARAH 2017 SIRT w/Y90 vs sorafenib Vilgrain et al., 2017
17 SIRveNIB 2017 SIRT w/Y90 vs sorafenib link
18 CELESTIAL 2017 2nd line, cabozantinib vs control link
19 2018 lenvatinib vs sorafenib Kudo, et al., 2018

20 METIV-HCC 2017 2nd line, tivantinib vs placebo link
21 CheckMate 459 pending nivolumab vs sorafenib link

瑞戈非尼作为晚期肝癌二线治疗的研究结果公布(RESORCE研究)

Lancet Dec 5, 2016; DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9

索拉菲尼成为晚期肝癌药物治疗的唯一标准已经快10年了,因为它对晚期肝癌患者的生存期延长不足3个月,而且只有极少比例的患者获得客观缓解(临床试验中仅有2%),所以临床医生对它的认可度并不高。但不得不承认,索拉菲尼是唯一一个被高级别证据证实有效的晚期肝癌药物。此外,索拉菲尼还克死了企图与它争夺一线治疗地位的竞争者、提高它疗效的联合用药以及作为它耐药后治疗的后续治疗。现在终于有药物冲破了这个重围,这个药物同样来自于拜耳公司,叫做瑞戈非尼(regorafenib)。一些结果前文已经提及,现在完整的研究结果发表在 Lancet 杂志上。将论文通读一遍之后,重新总结如下。

有21个国家的152个中心参与了这项研究,包括中国大陆的多家单位。入组的患者是不适合手术、索拉菲尼耐药的患者,也就是说,这些患者都接受过索拉菲尼治疗,但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者,按照2:1的比例接受瑞戈非尼 160 mg/d 每天一次口服或者接受安慰剂治疗。用药方案是用药3周,停药1周。

主要研究终点方面,瑞戈非尼显著改善患者总体生存,瑞戈非尼组和对照组的中位生存期分别是10.6月和7.8月(HR=0.63,P<0.0001)。瑞戈非尼对中位生存期的延长与索拉菲尼相似,同样是2.8个月(SHARP研究,10.7月 vs 7.9月),但HR看起来更优。

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次要终点方面,无进展生存期(3.1月 vs 1.5月)、肿瘤进展时间(3.2月 vs 1.5月)、客观缓解率(11% vs 4%)、疾病控制率(65% vs 36%)瑞戈非尼均有显著优势。在几乎所有预设的亚组中,瑞戈非尼都显示出了治疗效果。素拉菲尼被临床医生最为诟病的一点是,索拉菲尼的客观缓解率几乎忽略不计(SHARP 研究中仅有2%),因此几乎不会有患者在接受索拉菲尼治疗后获得转化,获得根治性治疗的机会。但这项研究中,瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解,客观缓解率为11%,以后应该有望出现降期切除的患者。

瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错,近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。治疗相关的3-4级副反应包括高血压(瑞戈非尼 vs 对照组:15% vs 5%),手足皮肤反应(13% vs 1%),乏力(9% vs 5%)和腹泻(3% vs 0%)。

 

Full citation: Bruix J, et al: Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2016 doi: S0140-6736(16)32453-9

瑞格菲尼将成为晚期肝癌的标准二线治疗

在2008年,晚期肝癌的药物治疗获得了历史性的突破,索拉菲尼成为晚期肝癌的标准治疗方式。尽管研究者们做过了很多尝试,但再也没有药物能够冲出索拉菲尼的怪圈,成为索拉菲尼的二线治疗或者给索拉菲尼治疗增效。现在,同样出自拜耳公司的瑞格菲尼(regorafenib,商品名Stivarga)终于冲出重围,可以成为索拉菲尼的二线治疗。瑞格菲尼也是一个小分子的酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点是VEGFR2和TIE2等,同时具备抗肿瘤血管生成和抗肿瘤作用,此外,对肿瘤微环境也有一定的干预作用。

这项叫做RESORCE的3期临床试验,由BCLC的Bruix教授主持,有21个国家参与该研究,中国大陆的多个单位,包括南京八一医院、天津肿瘤医院和四军大,也参与了该研究。一共有573例晚期肝癌患者入组该研究,按照2:1的比例随机接受瑞格菲尼或安慰剂治疗。此前,这些患者均接受过索拉菲尼治疗,剂量大于400mg/d且持续20天以上,但在治疗期间出现了肿瘤进展。这些患者中的绝大多数(87%)为BCLC C期。

瑞格菲尼和对照组的中位治疗时间分别为3.6月和1.9月。主要终点方面,两组患者的OS分别为10.6月和7.8月(HR=0.62,P<0.001),也就是说,药物对中位生存期绝对值的延长为2.8月,这点与索拉菲尼相似。此外,中位PFS分别为3.1月和1.5月(HR=0.46,P<0.001);中位TTP分别为3.2月和1.5月(HR=0.44,P<0.001)。治疗组的疾病控制率亦更高(65.2% vs 36.1%,P<0.001),两组患者的客观缓解率(ORR)分别为10.6%和4.1%。如果光看瑞格菲尼组的ORR,这个数据很吸引人,因为索拉菲尼的ORR只有2%,而瑞格菲尼的ORR达到了10%,这个数值相当于目前靶向PD-1免疫治疗在晚期肝癌的效果了。但是介于对照组也有4.1%的缓解率,这就比较奇怪了,SHARP研究中安慰剂对照组的患者的ORR仅为1%,这个4.1%可能是前期索拉菲尼治疗的延迟效应,或者来自于影像学检查的错误判断。瑞格菲尼的副作用算是可以耐受,3级以上的副作用方面,瑞格菲尼主要增加高血压(15.2% vs 4.7%)、手足皮肤反应(12.6% vs 0.5%)、乏力(9.1% vs 4.7%)和腹泻(3.2% vs 0%)的发生率。

在美国,瑞格菲尼目前已经上市,适应证是晚期结直肠癌和GIST,预计近年也会在国内上市,适应证是结直肠癌。下一步,不知道拜耳公司如何调整策略来平衡这两个药物的市场。我估计会索拉菲尼的售价会降低不少,要不然,医生和患者倾向于将瑞格菲尼作为晚期肝癌的一线治疗,而不是按照规范,仅仅将它作为索拉菲尼的二线治疗。

 

via Medscape | 18th World Congress on Gastrointestinal Cancer