哪些肝癌患者更易于从索拉非尼治疗获益?

J Hepatol. 2017 Jul 4; DOI: 10.1016/j.jhep.2017.06.026

整体而言,索拉非尼对晚期肝癌患者的生存期延长显得非常有限,中位OS绝对值的延长不足3个月,所以不少肿瘤科医生都没有足够的信心向患者推荐这个药物。这项研究中,Bruix 和 Llovet 等人将索拉非尼在欧美地区(SHARP研究)和亚太地区(Oriental研究)的两项3期临床试验的数据进行了汇总,获得了一些发现,有望可以帮助筛选更适合索拉非尼治疗的敏感人群。

研究的主要结果可以用一句话概括:无肝外转移、丙肝相关肝癌、或NLR(中性粒细胞与淋巴细胞的比值)较低(<3.1)的患者,更易于从索拉非尼治疗获益。不具备这些特征的患者,则不太可能从索拉非尼治疗获益。

此外,作者还发现一些临床病理特征不管在治疗组还是对照组,均与预后相关,包括:癌栓、AFP较高、NLR。治疗组中还有一些其他指标与预后相关:ECOG PS评分为1或2分、tumor burden(存在肉眼癌栓和/或肝外转移)、3个以上病灶、基线状态下病灶直径总和≥6cm、胆红素升高、和白蛋白降低;ALBI 2级则是对照组的不良预后指标。

需要注意的是,这些结果是基于回顾性的分析,如果确认这些治疗敏感性标志,还需要开展前瞻性的研究予以证实,当然,药厂估计不会主动做这件事情了。现在回过来,还是没能通过分子标志物来筛选治疗敏感的人群,也许,对于索拉非尼这类的抗血管生成药物而言,这是个不可能完成的任务。

 

Full citation: Bruix J, et al: Prognostic Factors and Predictors of Sorafenib Benefit in Patients With Hepatocellular Carcinoma: Analysis of Two Phase 3 Studies. J Hepatol, 2017

纳入IGF-1,优化Child-Pugh评分

Kaseb, et al. J Natl Cancer Inst 2014; DOI: 10.1093/jnci/dju088

将血浆胰岛素样生长因子-1(IGF-1)浓度纳入Child-Pugh评分,将原Child评分里两个主观的指标移除(腹水和肝性脑病),获得IGF-CTP评分。与MELD评分相似,新的IGF-CTP评分依赖于血液检测获得的客观数据,舍弃掉了主观判断,应该会更为客观。血浆IGF-1水平>50 、26-50、<26 ng/mL分别被赋予1、2、3分,然后联合血清白蛋白水平、凝血酶原时间以及血清总胆红素数值,具体的评分策略见下表。

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这个评分可以更好地反应肝癌病人的肝脏储备功能,也可以更好地区分患者的预后(不管他们接受何种治疗)。

这项研究结果来自于MD Anderson癌症中心,这群研究者以前还报道过联合使用血浆IGF-1和VEGF浓度来预测肝癌患者预后,结果发表在JCO上

肝细胞癌的“香港分期”及治疗选择

Yau, et al. Gastroenterology 2014; DOI: 10.1053/j.gastro.2014.02.032

在回顾了香港大学玛丽医院在1995-2008年期间诊治的3,927例肝细胞癌患者的治疗和生存情况的基础上,潘冬平等根据患者的生存情况,对这些患者做了分层,弄出了一个相当于“香港分期”之类的东西。相对于过于保守且跟东亚患者水土不服的BCLC分期,香港分期可以让更多“晚”期的患者获得根治性治疗的机会,这些患者也可以更多地生存获益。废话不多说,下图就是香港治疗选择树(点击可放大)。

 

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注:

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Full citation: Yau T, Tang VY, Yao TJ, Fan ST, Lo CM, Poon RT. Development of Hong Kong Liver Cancer Staging System with Treatment Stratification for Patients with Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2014. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.02.032

肝切除,而不是肝移植,应作为小肝癌的治疗首选

Ann Surg 2011:527; DOI: 10.1097/SLA.0b013e31822ca66f

撇开我朝特殊的社会主义初级阶段的国情不谈,早期肝癌的主要治疗选择有肝切除、肝移植和局部治疗(射频消融为主)。切除和射频治疗的疗效也比较得不可开交,几个重要的临床试验的结果也都发表在这个Annals of Surgery杂志上。但是肝切除和肝移植的疗效对比研究却比较少见,在我直观的感觉中,肝癌患者最佳的肝移植适应证应该是伴发严重肝硬化不能耐受切除的早期肝癌。这样的直观感觉存在数据支持,就是这篇来自于美国迈阿密大学的回顾性研究。

作者将他们中心1999年至2009年间一组接受肝切除(n=106)的肝癌患者的预后与疑诊肝癌并被列入肝移植等待(n=257)的患者相比较。因为肝移植筛选标准的关系,作者发现,肝切除的患者和肝移植的患者复发率相似,分别为19.8%和12.1%,5年生存率也相似,分别为53.0%和52.0%。但需要强调的是,接受肝切除的患者中位肿瘤直径大于移植的患者(分别为6 cm和3 cm),也就是说,尽管接受肝切除的患者肿瘤进展较晚,但还能做到疗效与肝移植相似

如果只比较MELD(Model for End-Stage Liver Disease)评分10分以内(即并发的肝炎和肝硬化背景不那么严重,可以认为是代偿期的肝病患者)且符合米兰标准或UCSF标准的亚组患者,接受肝切除的患者生存率更高。以MELD评分小于10分且符合米兰标准的患者为例,肝切除患者(n=26)的1年和5年生存率分别为92.0%和63.0%,但肝移植的患者(n=73)这两个数字只有93.0%和41.0%。

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两组患者总体疗效相似的话(上图),MELD评分少于10分的亚组肝切除的疗效较好(下图),那反过来说,MELD评分超过10分(肝炎肝硬化失代偿)的患者,应该是肝移植的疗效较好。

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总而言之,对于肝功能代偿期的肝癌患者,还是首选肝切除吧。

Full citation: Koniaris LG, et al. Is surgical resection superior to transplantation in the treatment of hepatocellular carcinoma? Ann Surg, 2011, 254(3s): 527-538.

肝癌肝切除的预后价值:微血管癌栓优于米兰标准

Ann Surg. 2011:108; DOI: 10.1097/SLA.0b013e31821ad884

听这个标题就有些揪心,米兰标准(Milan Criteria)是用于筛选适合接受肝移植的肝癌患者的一个标准,但作者非要用它来区分肝癌肝切除患者的预后,而且还得出了这个标题的这个阴性的结论,实在是自讨没趣。我们知道,米兰标准的确定依赖于影像学的手段,考察的指标包括单个肿瘤直径小于5 cm或者3个肿瘤但各个肿瘤的直径均小于3 cm,此外还需要没有发现肝外转移和血管侵犯。而微血管癌栓是一个病理学诊断,需要借助患者手术切除标本,至少也得依靠穿刺活检的标本,不管怎么样,这是一个有创检查的手段。所以,将无创的影像学手段和有创的病理诊断相比较,有失公平,况且米兰标准的适用范围也不是肝癌肝切除的病人筛选

结果有如标题一样的直白。作者分析了新加坡总医院(Singapore General Hospital)在2000年~2009年的一组接受肝癌肝切除的400余名肝癌患者的临床特征,分析有预后价值的临床指标,发现米兰标准在区分预后方面不如微血管癌栓。主要的证据包括,米兰标准不能区分微血管癌栓阳性或阴性亚组的患者的预后(下图:Group 1 vs 3和Group 2 vs 4),但相反,不管是符合还是超越米兰标准的亚组的患者,微血管癌栓均可以帮助进一步区分患者的预后(下图:Group 1 vs 2和Group 3 vs 4);在Cox风险回归分析里,米兰标准不是一个独立的预后因素,而微血管癌栓非常是(HR=2.12,P<0.001)。

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除了微血管癌栓,患者发现常见的临床病理因素里,高龄、男性、Child-Pugh B(相对于A)、侵犯临近脏器和肝脏硬化是术后死亡的独立危险因素。

Full citation: Lim KC, et al. Microvascular invasion is a better predictor of tumor recurrence and overall survival following surgical resection for hepatocellular carcinoma compared to the Milan criteria. Ann Surg, 2011, 254(1s): 108-113.

肝癌阅读提要更新(2011-2-20):多结节融合的肝癌,社区因素影响丙肝感染

3. Murakata A, Tanaka S, et al. Gene expression signature of the gross morphology in hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2011;253(1):94-100.

肝癌切下来,大体的形态上也可以看出一些差别。日本的学者根据大体形态把肝癌分为了单个结节(single nodular, SN)、单结节伴结节外生长(SN type with extranodular grwoth, SNEG)和多结节融合(confluent multinodular, CM)这三种类型。多结节融合的肿瘤看起来就很恶心,本文的数据表明,这种肿瘤切除患者的生存时间较短,也更容易复发。比较这三种肿瘤的基因组表达的差别,发现多结节融合的肿瘤也不走寻常路,其中一个肝癌肝细胞的标志物,EpCAM,高表达。而在多结节融合的肝癌里,EpCAM阳性的肿瘤患者,预后更差。

 

4. Lee MH, Yang HI, Jen CL, Lu SN, Yeh SH, Liu CJ, You SL, Sun CA, Wang LY, Chen WJ, Chen CJ. Community and personal risk factors for hepatitis C virus infection: a survey of 23 820 residents in Taiwan in 1991-2. Gut 2010. doi: 10.1136/gut.2010.220889

这不是一篇关于肝癌的研究,而是了解社区因素对丙肝感染的影响。

前面有多篇日志介绍台湾REVEAL-HBV组织的研究结果,但这个研究出自REVEAL-HCV小组。台湾的这两个小组在上个世纪末累积了上万名慢性乙肝和丙肝患者的数据,在十余年的随访后,获得了很多有意义的发现,某些发现可能是观念性的。研究结果在这么多年后才能纷纷发表出来,用“厚积簿发”这个词语来描述这件事情,再恰当不过了。回到这个研究上来。研究本身,没有什么特别说明的,也基本上是观念性的东西。

研究纳入了居住在155个村庄里的23,820名村名,这些村民的HCV抗体阳性率占5.5%,抗体阳性的患者中,HCV-RNA阳性的比例为68.1%,基因分型以1型为主。高龄、女性、文化程度低和输血史是HCV抗体阳性的危险因素。回归分析发现,HCV-RNA阳性者HCV抗体阳性的比例较高(这难道不是废话吗?),此外,健康保健资源有限的社区,HCV抗体阳性的比例较高。