仑伐替尼在晚期肝癌的疗效与索拉非尼相似

时代变了。在最近十年,索拉非尼一直是晚期肝癌的标准治疗,但随着这个研究的发表,索拉非尼风靡十年、一枝独秀的时代过去了。

Lancet. 2018 Feb 9, DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1

不知道为什么仑伐替尼(lenvatinib)的官方的中文名为什么会叫做“仑伐替尼”,而不是民间广泛使用的“乐伐替尼”,这让我有些费解。不会是名字被抢注了?仑伐替尼也是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点与索拉非尼相似,也是VEGF受体,此外还靶向FGF受体、PDGF受体、RET和KIT等靶点。目前已经批准用于甲状腺癌和肾细胞癌。

这项研究的结果在去年5月的ASCO会议上公布了,但是完整的结果到现在才发表出来,等得我好心焦。今年1月份发表在 The Lancet上的肝细胞癌的seminar,提到了这篇文章已经被 The Lancet 接受后,我在Google上多次检索了这篇论文的发表进度,直到昨天孙老师把这篇文章proof分享给了我。

这是一个非劣效设计、开放标签、随机对照的3期临床研究,将仑伐替尼与索拉非尼做头对头的比较,非劣效边界是1.08。可能是介入索拉非尼是标准治疗,而仑伐替尼在民间肝癌患者中的口碑不错,这个研究还是进展得很顺利的。虽然横跨了20个国家和地区的154个中心,但仅仅使用2年多一点时间就完成了954例患者的入组。这些患者按照1:1的比例接受仑伐替尼或索拉非尼口服。仑伐替尼的口服剂量根据体重区分,体重60 kg及以上的患者每日使用12mg;60kg以下,则每日使用8mg。索拉非尼则使用标准剂量,400mg bid。

主要终点方面,仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位生存期(OS)分别为13.6月和12.3月,HR=0.92,95% CI:0.79-1.06,这个置信区间未覆盖非劣效边界的1.08,达到了非劣效的终点;同时也没有发现仑伐替尼在OS这个终点上优于索拉非尼。简单地讲,仑伐替尼的疗效与索拉非尼相似。

OS: lenvatinib vs sorafenib

在OS的亚组分析中,在几个亚组的患者中,在统计学上,仑伐替尼接近优效,也就是说仑伐替尼组的OS可能会优于索拉非尼(HR的95% CI上限在1.05以内),这包括亚太地区患者、乙肝相关肝癌、合并门脉癌栓和/或肝外转移及后续接受抗肿瘤治疗的患者(仑伐替尼的患者更有可能接受后续的潜在根治性的治疗?)。在国内的一些学术会议上,卫材公司的员工或者研究者门也津津乐道于这些亚组分析的结果。

在疗效的次要研究终点上,仑伐替尼组的肿瘤反应率等衍生指标均优于索拉非尼组。值得注意的是,两组患者客观缓解率(ORR)分别为24.1%和9.2%(研究者评估)。仑伐替尼的ORR的数值相当醒目,而nivolumab的2期临床试验中,ORR也只有17%。而索拉非尼的ORR又明显高于它自己的两项3期研究(几乎为零),这就显得很怪异。而在设置盲性的独立影像学评估中,这些数据则更高。如果真能达到接近1/4的ORR,则会有一批服用仑伐替尼的患者可望得到转化,接受根治性的治疗方式。

仑伐替尼的副作用谱跟索拉非尼相似,但排名有差别,仑伐替尼的主要副作用为高血压、腹泻、厌食、体重减轻,索拉非尼则为手足皮肤反应、腹泻、高血压和食欲下降。

非劣效和开放标签的设计,成为了这个重要研究最主要的缺陷。因为这项研究受到了卫材的资助,对于服用竞品索拉非尼的患者的管理,我个人觉得很难做到全心全意,甚至会有些松散。在药物暴露时间上,索拉非尼只有3.7月,而索拉非尼的SHARP研究中,虽然入组的患者更为晚期,但暴露时间为5.3月,BRISK-FL(brivanib vs 索拉非尼在晚期肝癌的3期临床试验,该实验设置了盲法)研究中则为4.1月,这些暴露时间都长于3.7月。同期配发的评论也表示了相似的担忧。

开放标签的研究也可能会出现一些偏向,在存在主观因素的终点事件——ORR——的评估上,仑伐替尼显著优于索拉非尼,但客观的终点事件——OS——上,两者之间却无统计学差异。其实两个口服药物完全可以设置成盲性的研究,但作者在文中解释,说是为了受试者的安全,这个解释非常牵强,例如,在BRISK-FL研究中,研究者就使用了盲法。

整体而言,我相信仑伐替尼的在OS上的获益与索拉非尼类似,可能会比后者有更优的ORR,但这个开放标签的研究总归说服力差了一些。

 

Full citation:  Kudo M, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018

ASCO 2017 肝癌摘要选读 #ASCO17

关注 ASCO 年会上出现的肝癌治疗进展,已经成为最近几年的常规项目(最早一次是2012年)。今年比较丰收,其中两项研究可以改变肝癌的治疗现状:晚期肝癌的药物治疗除了索拉菲尼,也可以选择乐伐替尼;胆道系统肿瘤(包括肝内胆管细胞癌)术后可以使用希罗达来预防复发。今年选择了12项个人觉得比较重要的研究,总结如下:

 

卡培他滨减少胆道系统肿瘤(BTC)术后复发,延长患者生存

这是由英国研究者开展的多中心的随机对照研究(BILCAP研究),评估BTC患者在接受根治性手术(R0或R1切除)后,卡培他滨(希罗达)辅助治疗是否可以减少术后复发并延长生存期。研究一共募集了447例患者,包括肝内胆管细胞癌(iCCA,19%)、肝门部胆管癌(28%)、肝外胆管癌(35%)和肌层侵犯的胆囊癌(18%),按照1:1的比例随机接受卡培他滨治疗或者单纯观察。主要终点方面(ITT分析方式),卡培他滨可以改善患者OS(51 vs 36月,HR=0.80,P=0.097),校正后的HR=0.71(P<0.01);如果使用per-protocol分析方式,卡培他滨显著改善OS(53 vs 36月,HR=0.75,P=0.028)。卡培他滨组的RFS亦更优(ITT分析方式,25 vs 18月)。

另一项回顾性的研究不这么认为。将接受不同治疗的患者进行数据匹配是避免回顾性研究的偏倚的很好的做法,但是这项回顾性的研究显然跟多中心临床试验的结果相反。这起大宗的回顾性研究中,胆囊癌术后接受或不接受辅助治疗,总体生存期相似(22.6 vs 21.8月,P=0.6843),而辅助的放疗则可以延长生存期(27.8 vs 22.2月,P=0.0005)。回顾性研究不太靠谱可见一斑。

肝癌术后的辅助治疗领域实在是太干涸了。尽管肝细胞癌占较大的比例,但却没有一种辅助治疗被广泛认为是有效的。现在iCCA混在BTC中,获得了可能的突破,找到了可行的辅助治疗方式。当然,在没有看到在iCCA亚组中的分析结果之前,现在下结论还不够严谨。值得一提的是,我们中心也在开展iCCA术后辅助治疗的临床试验,将GEMOX静脉化疗与卡培他滨口服化疗做比较,目前已经募集了近40例患者,初步结果看,GEMOX静脉化疗要优于希罗达口服。

 

晚期肝癌药物治疗的替代选择:乐伐替尼(lenvatinib,E7080)

这是一项的开放标签的3期临床试验,将乐伐替尼和索拉菲尼在不可切除的肝癌患者中进行头对头比较,使用的是非劣效检验的设计方式。中国大陆也有多家单位参与这项研究。研究募集了954例患者,按照1:1的比例入组乐伐替尼(根据体重确定治疗剂量,体重≥60kg,12mg/d;<60kg,8mg/d)或索拉菲尼组。主要终点方面,OS在两组之间无差异(13.6 vs 12.3月,HR=0.92[0.79-1.06]),HR的置信区间没有覆盖到预设的非劣效的边界(1.08),从而可以认为乐伐替尼的疗效不劣于索拉菲尼了。在次要终点方面,乐伐替尼的PFS(7.4 vs 3.7月)和TTP(8.9 vs 3.7月)均优于索拉菲尼。乐伐替尼的ORR也高于索拉菲尼(24% vs 9%)。但不知道研究的盲性是如何设计的,PFS、TTP和ORR的结果目前不太可信。但无论如何,24%的ORR还是很让人振奋的,这是第一次在肝癌的3期临床试验出现了这么高的ORR数据了。

其实卫材公司早就放出了这个消息,但是对具体研究结果一直遮遮掩掩,我还一度担心会有什么猫腻,也许他们觉得ASCO这样级别的会议上发布结果更加合适。这项研究具有一定的历史意义,晚期肝癌的治疗领域,索拉菲尼一枝独秀了近十年。现在晚期肝癌患者终于有了新的选择了。

 

Y90微球的内放射治疗与索拉菲尼疗效相似

这是一项来自新加坡,由研究者发起的多中心的3期临床研究(SIRveNIB研究),在无血管侵犯且不伴肝外转移的晚期肝癌患者中,将Y90微球的内放射治疗与索拉菲尼进行直接比较。研究一共募集了360例患者。OS方面,两者相似(8.54 vs 10.58月,P=0.203),但内放射组的肿瘤缓解率更高(16.5% vs 1.7%,P<0.001),严重副作用较少(27.7% vs 50.6%)。两组之间的TTP、PFS则相似。

总算是有了一项随机对照的3期研究来证明放疗在肝癌治疗领域的价值了。

 

MET高表达的肝癌患者中,使用tivatinib(ARQ 197)亦不能改善预后

尽管2期研究的结果还挺让人振奋的,但这个3期临床试验(METIV-HCC)的结果却不符合预期。虽然早听说过了这项不幸的研究,但第一次看到相对完整的结果。这项研究在肿瘤组织MET高表达的肝癌患者中,评估tivatinib二线治疗的疗效,对照组是安慰剂。研究一共募集了1209例患者,其中589例MET高表达,按照2:1的比例入组治疗组(120 mg bid)和安慰剂租。在主要终点方面,治疗组和对照组的OS无差异(8.4 vs 9.1月,P=0.81),PFS亦无差异(2.1 vs 2.0月,P=0.72)。在所有预设的亚组中,tivatinib都未能改善患者的预后。

这是挺让人感伤的结果,这是第一项(?)以分子标志物指导肝癌靶向治疗的3期临床研究,可惜以失败告终。我们也曾经做了一些MET相关的研究,但发现肿瘤组织的MET表达与手术切除术后患者预后无关,这些结果也就没有总结成文。

 

维生素K可能增加索拉菲尼治疗的敏感性

这个来自于日本的小型2期随机对照研究。研究一共募集了44例患者。结果方面,接受维生素K联合索拉菲尼治疗的患者中位PFS长于索拉菲尼单用(3.7 vs 1.5月,P=0.001),疾病控制率更高(55% vs 18%,P=0.012),但中位OS相似(12 vs 11.5月,P=0.27)。从这个摘要看不出维生素K的剂量多少,怎么用的。

 

合并远处转移的肝癌患者,切除原发病灶可能仍有意义

尽管手术切除的指征在东西方之间和不同的中心之间存在较大的差异,但远处转移被普遍认为是手术切除的禁忌证。从理论上讲,合并远处转移的患者,大多死于肝内病灶的进展,而不是远处转移灶的进展,因此切除肝内原发病灶仍应具有一定的意义。国内有研究者分析了SEER数据库中的一组患者,发现原发灶切除显著改善了总体生存期(HR=0.310,P<0.001)和肿瘤相关的生存期(HR=0.326,P<0.001)。此外,作者还使用了他们中心的一组数据做了验证。这无疑扩大了手术切除的适应证,但还是需要前瞻性的研究予以最终验证。

肝癌的药物治疗越来越丰富的今天,其中乐伐替尼和Opdivo的治疗晚期肝癌的ORR也达到了20%以上,手术切除原发灶联合术后药物治疗——这种适用于结直肠癌肝转移的治疗模式——有望会推广到晚期肝癌的治疗上。

 

推迟治疗与晚期患者的死亡风险降低相关,但与早中期患者的死亡风险无关

作者回顾了美国一组742例肝癌患者,其中30%的治疗出现了推迟治疗(治疗时间比确诊时间晚60天以上)。作者分析了推迟治疗是否会增加患者的死亡风险,但结果却发现,对于BCLC 0、A、B期患者而言,推迟治疗不影响死亡风险;但对于C期患者,推迟治疗与死亡风险下降有关。进一步分析表明,推迟治疗的患者中,有更高的比例接受了根治性治疗(32.9% vs 16.3%)或针对肝脏的治疗(43.4% vs 36.3%)。也许,即使治疗推迟了两个月,但因为病情获得了充分讨论,故而反而会降低死亡风险。

 

长期服用二甲双胍者索拉菲尼治疗的敏感性下降

这是一个有趣的研究,回顾性地比较合并糖尿病的肝癌患者在接受胰岛素治疗或二甲双胍治疗(治疗时间不少于5年)时索拉菲尼治疗的敏感性。研究发现,接受二甲双胍治疗者,PFS、OS和肿瘤控制率均劣于接受胰岛素治疗者。如下表所示:

无糖尿病者 糖尿病+二甲双胍 糖尿病+胰岛素
PFS/月 3.7 1.9 8.4
OS/月 10.8 6.6 16.6
首次CT评估时的肿瘤进展率 38.8% 75.8% 14.7%

作者的总结是,长期的二甲双胍治疗可能会增加肝癌的侵袭性,降低索拉菲尼的敏感性;反过来,胰岛素的治疗可能会增加肝癌对索拉菲尼治疗的敏感性。

 

MEK抑制剂trametinib在耐药的胆囊癌的治疗中,并不优于氟尿嘧啶或卡培他滨

这是一项随机对照的2期临床试验(SWOG S1310研究),在吉西他滨+铂类治疗耐药的胆囊癌患者中,比较trametinib与氟尿嘧啶或卡培他滨的疗效。研究一共募集了53例患者,但仅仅这53个病例,已经看出来trametinib的OS劣于化疗(4.3 vs 8.0月,P=0.05),PFS也更差(1.3 vs 2.8月,P=0.01)。从这个很初步的数据可以看出,对于不经选择的胆囊癌患者,使用MEK抑制剂的治疗至少是无用的。如果MEK抑制剂无害的话,氟尿嘧啶或者希罗达作为胆囊癌的二线治疗也挺合理。因为胆道系统肿瘤(BTC)的共通性,这个研究结果可以推广至其他的类型的BTC。

 

索拉菲尼的起始剂量和治疗强度可能与疗效无关

因为全量的索拉菲尼治疗(400mg bid)往往难以耐受,在实践中,有不少医生都是从小剂量开始使用(“小剂量起始”,例如200mg bid),根据耐受情况,逐渐加量。在治疗过程中,很多患者也不得不减量,根据患者的治疗强度分为高强度、中强度和低强度三个等级(>75%、50-75%和<50%的药物用量)。这项回顾性的研究发现,在OS方面,小剂量起始者生存率与全量起始者无差别(8.9 vs 9.4月,P=0.15),而治疗强度则与预后相关,三个治疗强度的中位OS分别为9.5、12.9和7.1月(P=0.005)。但多因素生存分析中,治疗强度则与OS则不相关。

 

白蛋白结合紫杉醇+吉西他滨治疗晚期胆管癌的单臂2期研究(PrE0204研究)

这个化疗方案是晚期胰腺癌的用法,介于胰腺癌和胆道系统肿瘤的共通性,将这个化疗方案挪用到晚期胆管癌也符合情理。研究一共募集了74例患者,研究的主要终点方面,6月PFS为54.7%,看起来优于历史对照。中位PFS为6.5月,中位OS为10.3月,看起来可以接受。这个化疗方案的副作用与用于治疗晚期胰腺癌时相似。值得一提的是,这个化疗方案不仅昂贵,而且繁琐,每4周为一个疗程,其中前3周每周都得去医院用一次药,比我们用个GEMOX方案还要繁琐。

 

PD-L1单克隆抗体durvalumab的1/2期临床试验结果

Duravalumab是阿斯利康公司开发,已被FDA批准用于转移性尿路上皮癌的二线治疗。这是duravalumab在晚期实体癌研究中的一部分,该研究中募集了40例肝癌患者,其中93%接受过索拉菲尼治疗。治疗副作用方面看起来可以接受,主要是乏力、肝酶升高。药物疗效方面,ORR为10.3%,疾病控制率33.3%,中位OS 13.2月。总体看起来,疗效似乎不优于nivolumab。但值得期待。

另一个免疫检查点抑制剂nivolumab在肝癌的1-2期临床试验(CheckMate 040)的结果再次出现在ASCO上,因为结果已经发表了,就不再介绍了。