术后介入治疗可减少肝癌肝切除患者术后肿瘤复发

Clin Cancer Res. 2018 Feb 2, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2899

终于有机会介绍一项来自于我们所(复旦大学肝癌研究所)的随机对照研究(RCT)的结果了。虽然早就读到了这篇文章的手稿,但不得不等到在线发表时才可以更新这篇日志。

整体而言,肝癌术后的5年复发率超过2/3,也就是说多数患者最终会经受肿瘤复发。然而,无奈的是,却没有一种被广泛认可的抗肝癌复发手段。虽然我们所的单中心研究结果显示,干扰素注射可以推迟肿瘤复发,延长患者生存,但证据等级还没有能达到国际社会的广泛认可。

在临床实践中,对于复发高危的患者,外科医生会让患者在术后做一次“预防性介入(TACE)”治疗,以期减少肝癌复发。但“预防性介入”是否真的有效并没有把握。此外,“预防性介入”的提法并不准确,因为从TACE的治疗性质上看,栓塞+化疗,不太可能存在“预防”作用,只可能对已经存在的病灶具有治疗作用,故而称为“辅助性介入”更为准确。

我们所的两项回顾性研究显示,对中高危复发风险的患者而言,术后介入治疗有正面的治疗作用。这项随机对照研究也是在这样的患者中开展,以前瞻性地验证这一观点。这是一项单中心、随机、开放标签的RCT,研究的主持者是周俭教授,入组的就是中高危复发风险的患者。中危的定义为:单发肿瘤、直径大于5cm、且无微血管癌栓;高危的定义为:(1)单发肿瘤不论直径大小,但有微血管癌栓,或(2)肿瘤数目2-3枚。一共有280名患者按照1:1的比例入组了本研究,治疗组的患者在术后一月左右接受辅助介入治疗一次,对照组则仅接受常规随访。

研究的主要终点方面,中位随访44.1月后,辅助介入可以显著减少术后肿瘤复发,两组的中位无复发生存期分别为49.5月和23.8月(HR=0.68,P=0.01)。结果的解释方面,作者的阐述是:中高危的肝癌患者在手术切除时在残余肝内可能会存在常规影像学方法(彩超、增强CT/MRI)发现不了的微转移灶;而辅助介入治疗过程中的DSA检查可以帮助发现微转移灶——算是亚临床复发,但不会被记录成真的复发——并做栓塞和化疗处理,从而减少这些病灶进一步生长成临床可见的转移灶。事实上,作者也观察到,治疗组患者接受DSA过程中发现了14例可疑的肝内肿瘤染色,行一次介入治疗之后,其中10例在随访期内肿瘤未再生长出来,而另外有4例进展成临床复发。

RFS: TACE vs Control

次要终点方面,辅助介入显著延长患者生存,两组患者的中位生存期均未达到,3-年生存率分别为85.2%和77.4%(HR=0.59,P=0.04)。3-年生存率增加了7.8%,一次治疗可以达到这个幅度的改善,应该算是非常不错的结果。安全性是另一个研究终点,研究发现辅助介入治疗的耐受性较好,没有出现3-4级的严重副作用。

OS: TACE vs Control

基于这项研究,外科医生更有信心推荐中高危复发风险的患者接受辅助介入治疗了。当然,作为一项单中心研究,证据的等级还差了点,期待多中心的RCT予以进一步验证。

 

Full citation: Zhou J, et al: Adjuvant transarterial chemoembolization for HBV-related hepatocellular carcinoma after resection: a randomized controlled study. Clin Cancer Res:clincanres.2899.2017, 2018

尿素软膏可预防索拉非尼引起的手足皮肤反应

J Clin Oncol. 2015 Feb 9; DOI: 10.1200/JCO.2013.52.9651

这是一个来自中国大陆的多中心随机对照研究,研究主持者是我们所的叶胜龙教授。研究的部分结果曾在2012年的ASCO年会上报道过,当时是868例患者的结果,前面有日志也曾提及。现在这项研究的完整结果终于报道出来了,值得庆贺。

酪氨酸激酶抑制剂的一个重要副作用就是手足皮肤反应,图片就不上了,有些影响观瞻。在索拉非尼治疗晚期肝癌的两个3期临床实验中,手足皮肤反应的发生率达到了21%和45%,比较严重的三级反应达到了8%和11%。而亚洲人群发生手足皮肤反应的发生率似乎要更高。虽然说,手足皮肤反应并不致命,但却很影响生活质量,例如影响行走和持物,降低药物的依从性。这项研究就是评价尿素软膏——这个非常便宜且常用的东西——是否可以预防手足皮肤反应。这是一个开放标签的研究,共募集了871例晚期肝癌患者,比较的是用(n=439)或不用(n=432)尿素软膏的患者皮肤反应的发生情况,从索拉非尼治疗第一天开始涂药,治疗组使用的是10%的尿素软膏,每天使用3次,持续12个星期。对照组则留空白。

结果发现,尿素软膏可以显著降低手足皮肤反应的发生率(56.0% vs 73.6,P<0.001),2级以上的手足皮肤反应也显著降低(20.7% vs 29.2%,P=0.004)。尿素软膏组第一次手足皮肤反应的中位时间也显著延长(84天 vs 34天,P<0.001,下图)。但尿素软膏的联合使用不能降低药物剂量调整率或停药率,也不影响治疗反应和疾病控制率。

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因为是开放标签研究,安慰剂效应不可避免,如作者所言,设置盲法、安慰剂对照研究是必须的,但无论如何,现在尿素软膏就可以用起来了。

ps,我院每年在秋冬季节都会给职工发两盒尿素软膏作为福利,据说可以当护手霜用,效果挺不错。但我的两盒从来就没有找到过,就没法上一张图了。

 

Full citation: Ren Z, et al. Randomized Controlled Trial of the Prophylactic Effect of Urea-Based Cream on Sorafenib-Associated Hand-Foot Skin Reactions in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2015.

DKK1可作为肝癌诊断的血清标志物

Lancet Oncol 2012; DOI: 10.1016/s1470-2045(12)70233-4

这是一个来自于国内研究,论文通讯作者是上海肿瘤研究所的秦文新教授。有多个临床中心参与其中,包括复旦大学附属中山医院肝癌研究所、第二军医大学附属东方肝胆外科医院和苏州大学第一附属医院。

作者介绍,DKK1是Dickkopf-1的简称,是Wnt-1信号转导通路的拮抗物。该分子在成人组织中很少表达,但可表达于胎盘和胚胎组织。作者前期的研究发现,DKK1在肝癌组织表达,但在癌旁肝脏中则不表达,并且可以在多个人源肿瘤细胞株的培养液上清中特异性地检测到(不仅包括肝癌,还包括肺癌和乳腺癌等)。有研究显示,该分子可以作为多种肿瘤的诊断标志物,而不仅限于肝癌。例如,而来自香港大学的研究已经发现DKK1诊断肝癌的特异度高达100%,但敏感性仅为34%。 作者对这些结果都不太满意,要在多中心、大样本的病例中了解DKK1对肝癌的诊断价值。

这个回顾性的研究纳入了近1300名良恶性肝病患者和健康人,主要为肝癌患者,而慢性乙肝、肝硬化患者和健康人作为对照。其中检测组(test cohort)831人(主要用于确定DKK1的最佳截点),验证组(validation cohort)453人。通过ROC曲线,DKK1的最佳截点被确定为2.153 ng/ml。使用这个截点,获得了很不错的诊断准确率。在检验组,肝癌诊断的敏感性特异度分别是69.1%和90.6%,而在验证组,敏感性和特异度分别为71.3%和87.2%。

肝癌的诊断其实从来不是问题,依靠增强CT或增强磁共振,根据动脉期强化的典型影像学特征,结合慢性肝病史和血清甲胎蛋白水平,肝癌的诊断并不难,而难点在于早期的小肝癌与肝硬化结节的鉴别诊断和甲胎蛋白阴性的肝癌的诊断。研究者进一步在早期肝癌和甲胎蛋白阴性的肝癌中检验DKK1的诊断价值,结果同样喜人。对于早期肝癌,血清DKK1的敏感性和特异度分别为70.9%/73.8%(分别为检验组/验证组的数据,下同)和90.5%/87.2%(下图为DKK1在检验组用于早期肝癌和良性肝病间的鉴别诊断)。而对于甲胎蛋白阴性的肝癌,敏感性和特异度同样不差,分别为70.4%/66.7%和90.0%/87.2%。进一步地,将DKK1和甲胎蛋白联合,诊断的准确度将更高,这也是情理之中的事情。

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尽管在各种亚组中,血清DKK1诊断肝癌的敏感性和特异度都高于血清甲胎蛋白,但研究者的结论却分外谨慎。他们在结论里说,在肝癌诊断上,DKKI1可以成为甲胎蛋白的补充,可以帮助发现AFP阴性的肝癌,并可用于肝癌与良性的慢性肝病间的鉴别诊断。

在同期杂志上,配发了编辑评论,大部文字看起来近似科普,但其中提到的一点意见非常有趣。评论者建议研究者对DKK1阴性的良性患者进行随访,看看DKK1是否可以比影像学方法更早地发现肝癌——这点太有诱惑力了。

 

 

Full citation: Shen Q et al: Serum DKK1 as a protein biomarker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a large-scale, multicentre study. Lancet Oncol 2012, 10.1016/s1470-2045(12)70233-4.

肝癌研究论文发表最多的单位和个人

这个其实在Web of Science里很容易就检索出来。主题词是肝癌或肝脏癌变,完全的检索式是

(TS=("hepatocellular carcinoma*" or "liver cancer" or hepatoma* or "hepato-cellular carcinoma*" or "hepatocellular cancer" or hepatocarcinogenesis)) AND 语种 =(English) AND 出版类型=(Article)

也就是说,只检索了英文和研究论文(article)。一共可以检索到5万多篇肝癌研究论文,作者和机构排名如下(注:中文和日文作者较容易重名,这里未做重名排查)

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再看最近5年,在影响因子≥5的期刊(以2010年的影响因子为准,共约500个期刊)上共发表3千多篇肝癌研究论文,作者和机构排名如下(注:中文和日文作者较容易重名,这里未做重名排查):

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[新闻汇编]血浆microRNA诊断肝癌

本站的前一篇日志已经简要的介绍过该研究的主要结果,这里收集国内媒体对该研究的报道。

新民晚报研究新突破 对小于二厘米的肝癌检出率接近九成

大洋网-广州日报一滴血可发现早期“小”肝癌

证券时报网我国肝癌诊断突破:一毫升血可发现早期肝癌

东方网沪上专家发现肝癌早期诊断新办法 准确率接近90%

文汇报2厘米以下肝癌检出率88%

科技日报肝癌诊断获新突破 抽1毫升血数小时内可知晓

健康报肝癌诊断方法取得重要突破 为患者生存带来福音

上海电视台新闻综合频道(视频):一毫升血可查早期肝癌 两年内应用于临床

东方卫视(视频):一毫升血可查早期肝癌 两年内将用于临床

使用血浆microRNA准确诊断肝癌

J Clin Oncol 2011 Nov 21; DOI: 10.1200/JCO.2011.38.2697

肝癌的诊断和鉴别诊断一直缺乏有效的血清标志物,广泛使用的甲胎蛋白(AFP)的特异性和敏感性其实非常一般。在AFP基础上的一些改进,联合其他标志物或者寻找新的标志物,一直是部分从事肝癌研究的学者的主要工作。说到底,其实目的就是更准确的诊断早期肝癌,或者帮助影像学对小肝癌和肝硬化结节做鉴别诊断。可能因为肝细胞癌高度的异质性,这些研究收获寥寥。例如有作者将异常凝血酶原(DCP)对小肝癌的诊断价值与AFP做比较,发现两者对早期肝癌的诊断价值都一般,这个研究前面有篇日志曾经做过介绍。

这篇日志介绍的是使用血浆microRNA来诊断乙肝相关肝癌,该报道来自我们研究所,第一作者是周俭、於雷、Xue Gao和胡捷,通讯作者是樊嘉教授。

本研究总共涉及934名患者(包括慢性乙肝、肝硬化和乙肝相关肝癌)或健康对照的血浆样本。根据纳入研究的不同阶段,这群人被分为Discovery、Training和Validation共3个阶段。经过这3个阶段,作者从723个microRNA中筛选出7个,构建了一个一元数学模型,计算患肝癌的概率。这个公式是(各血浆microRNA的表达以miR-1228作为内参照):

logit(P = HCC) = –1.424 – 0.292 × miR-122 + 0.4511 × miR-192 + 0.6112 × miR-21 – 0.1796 × miR-223 – 0.2487 × miR-26a – 0.3542 × miR-27a + 0.209 × miR-801

基于这个公式,肝癌与健康对照、慢性乙肝或肝硬化患者做鉴别诊断时,ROC的曲线下面积分别为0.941、0.842或0.884。将BCLC不同分期的肝癌与非肝癌患者的鉴别诊断的ROC曲线下面积分别为:0期,0.888;A期,0.888;B期,0.901;C期,0.881。这些都算是相当漂亮的结果。看到这个硕大的曲线下面积,让人不得不振奋。另外,对于AFP阴性的人群,这组microRNA也可以很好区分肝癌和非肝癌,曲线下面积达到了0.879

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↑ 验证组中该模型的表现:肝癌与非肝癌的鉴别诊断的ROC曲线

数据漂亮,但还是存在一些期待:

  1. 还有个比较极端的情况,作者没有给出具体数据,那就是对于BCLC 0期的超早期肝癌与肝硬化组患者的鉴别诊断情况——这是临床诊断最为棘手的问题——要是曲线下面积可以达到0.8,就足以让人振奋了。
  2. 作者没有推荐一个合适的截点。如果能根据准确度(约登指数)给出一个合适的截点则可以提高应用的便利——当然这样做会很大程度上降低ROC曲线下面积。
  3. 与现有的诊断标准相比(影像学+病史+血清AFP),这组microRNA有没有提高诊断的确确性。

Full citation: Zhou J et al: Plasma MicroRNA Panel to Diagnose Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol 2011, 10.1200/JCO.2011.38.2697.