直接抗病毒药可以使1/5的丙肝肝硬化患者避免移植

J Hepatol. 2016 May 17; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.05.010

一直以来,慢性丙肝的标准治疗是长效干扰素+利巴韦林。但这种治疗存在明显缺陷。如果患者的丙肝肝硬化发现得比较晚期,而肝功能失代偿期是干扰素治疗的禁忌证。这样的患者只能接受保守的护肝支持治疗,没办法接受抗病毒治疗。直接抗病毒药物(DAA)是近几年丙肝治疗上取得的重大突破,全口服方案的DAA副作用很小,且在三个月的治疗之后,大多数患者可以获得病毒的完全缓解。并且,DAA同样适用于晚期肝硬化患者。

这项来自欧洲的多中心的研究涉及了103例拟接受肝移植的晚期肝硬化患者,他们接受了各种组合的DAA治疗。在治疗后的24周、48周和60周,分别有15.5%、27.6%和33.3%的患者病毒完全缓解(inactivated);在这3个时间点,分别有0%、10.3%和19.2%的患者因为肝功能缓解,从肝移植的等待列表中移除。在34例病毒不活跃的患者中,MELD评分平均下降3.4分,Child-Pugh评分平均下降2分。

再重复一下研究亮点,即使是进展到晚期肝硬化、需要肝移植的丙肝患者,DAA治疗也可以使1/3的患者病毒缓解,1/5的患者暂时不需要接受肝移植治疗

 

Full citation: Belli LS,  et al: Delisting of Liver Transplant Candidates with Chrnic Hepatitic C after Viral Eradication: A European StudyJ Hepatol, 2016

接受直接抗病毒药的丙肝相关肝癌患者,需要警惕术后早期复发

2016-06-07 重要更新,MD Anderson Cancer Center的Torres教授对此文的科学性提出了严重的质疑,包括:

  1. 纳入的病人的异质性太强,例如纳入了接受TACE治疗的病人,这些病人不太可能达到CR;
  2. 暴露于DAA时间过短,其中有病人治疗后2周就复发,这个复发也计算在DAA头上了;
  3. 肝癌术后筛查周期太长,随访间隔达到了6个月;
  4. 缺少有效的对照组患者,因为文中纳入的历史对照是没有感染丙肝的病人,但应该是感染丙肝,但未接受DAA治疗的病人。

这些质疑有理有据,直接导致了原文科学性严重下降,甚至不值得一读。

2016-06-22 再次更新。

尽管另一个澳大利亚的回顾性研究也注意到DAA可能会增加肝癌发病,但法国的3项前瞻性研究否认了这个质疑。在3个前瞻性研究中,DAA的使用并没有增加肝癌的复发(这包括接受肝切除和肝移植的患者)。

这个话题基本上可以结束了。

J Hepatol. 2016 Apr 12; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.008

这是一个回顾性的研究,通讯作者是BCLC的Jordi Bruix教授。需要再三强调,这还是比较初步的结果。

慢性丙肝的传统治疗方式的长效干扰素+利巴韦林,这个方案治疗周期长且病毒反应率低(50%左右)。直接抗病毒药物(DAA)是口服给药,而且做到全口服方案(不再需要联合干扰素)是慢性丙肝治疗史上的历史性突破,患者免除了肌肉注射的痛苦,在治疗三月时,病毒反应率却高达90%左右且副作用微乎其微。全口服方案的DAA治疗是近年才出现的,因此,长期使用的经验依然缺乏。这个回顾性研究报道的现象非常值得重视。

在2014至2015年间,研究者收集了一组接受根治性治疗(手术或消融)的丙肝相关肝癌患者,这些患者在肝癌发病之前均接受过全口服方案的抗病毒治疗且获得了病毒完全缓解。作者在4个中心,一共募集了58例患者。在随访期间,这些患者中出现了较高的术后复发率。中位随访了5.7月中,其中3例死亡,16例复发,复发率高达27.6%。

因为病例量较小,现在进行进一步分析还为时过早。但需要警惕DAA治疗引发肝脏的癌变或增加术后复发。

 

Full citation: Reig M, et al: Unexpected early tumor recurrence in patients with hepatitis C virus -related hepatocellular carcinoma undergoing interferon-free therapy: a note of caution. J Hepatol, 2016

这辈子患肝癌的机会是多少?

J Clin Oncol 2011:3643;  DOI: 10.1200/JCO.2011.36.2335

经常被人问这个问题,我的回答也很含糊,除了我从教科书里学到的,相比较正常人,乙肝病毒(HBV)携带者的肝癌发病风险增加了20-40倍,其他更翔实的信息难以进一步提供。前面有个计算乙肝患者近年肝癌发病率的小软件可以根据患者的当前的一些情况,如性别、转氨酶的数值和HBV DNA水平等做基本的计算。但这个小软件还是没能回答携带者一辈子患肝癌的风险,现在要介绍的这个研究回答的就是这个重要的问题。

这是来自于台湾的一个研究(天朝学者表示各种羡慕妒忌恨),在1991~1992年间,纳入了近2.4万30~65岁的台湾居民,收集了这些人群基础数据,在进行随访。因为在台湾有健全的癌症和死亡登记系统,肝癌发病的数据获得我想应该不会太麻烦。在随后的随访中,有477例肝癌发生。作者将临床指标简单化成表面抗原(HBsAg)阳性或抗-HCV抗体(anti-HCV)阳性的患者即认为是HBV或HCV携带者。我们也知道同样是HBV携带者,男性患肝癌的风险是女性的3~4倍,基于这点,作者将男性和女性分开陈述。携带者一辈子罹患肝癌的风险分别为:

  • HBV :27.38%(男) | 7.99%(女)
  • HCV :23.73%(男) | 16.71%(女)
  • 双阳性:38.35%(男) | 27.40%(女)
  • 双阴性:1.55%(男) | 1.03%(女)

由此可见:

  1. HBV携带者中,男性更容易患肝癌(男性的风险是女性的3.4倍);
  2. HCV携带者中,男性跟女性患肝癌的几率相似(男性是女性的1.4倍);
  3. HBV携带者的肝癌风险是正常人的8(女)~17倍(男);
  4. HBV携带者肝癌风险超出我的想象,4个男性中有1个就要患肝癌,女性要好一些,大约是1/10。

2011-09-20_hcc_incidence

从上图可以看出随着年龄的增长,肝癌的发病风险会缓慢上升(包括男女);此外,各种感染类型的人群,肝癌发病风险的差别也一目了然。介入如上,我的一些观点需要更正,我一度以为感染HCV比感染HBV还要糟糕,因为HCV感染者一辈子进展为肝硬化或肝癌的风险要高于HBV感染者,但从这组大样本的数据看,其实两者肝癌的发病风险相似。是否HCV携带者更容易进展为肝硬化,手头上还没有数据支持这个观点。另外,随着病毒的复制水平(HBV DNA或HCV RNA的血清水平)升高,肝癌罹患的风险也增加,这些就略去不表了。

Full citation: Huang, YT, et al., Lifetime Risk and Sex Difference of Hepatocellular Carcinoma Among Patients With Chronic Hepatitis B and C. J Clin Oncol 2011. 29(27):3643-3650.

肝癌阅读提要更新(2011-3-2):筛查、肝脏坚硬度

5.  El-Serag HB, et al. Effectiveness of AFP and ultrasound tests on hepatocellular carcinoma mortality in HCV-infected patients in the USA. Gut 2011. DOI: 10.1136/gut.2010.230508

对于慢性乙肝或丙肝的患者,对肝癌的常规筛查是非常有必要的。肝脏超声检查是目前广泛认可的筛查项目,而血清甲胎蛋白(AFP)的检查则存在争议。但如果不计较成本,增加AFP的检查应该会更加有益。

本研究来自于贝勒医学院,有1480名罹患丙肝相关肝癌的的退伍老兵纳入本研究,作者了解他们在诊断肝癌前两年内接受超声或AFP检查的情况,并分析接受这些检查与诊断肝癌的相对时间和检查的项目与患者的生存率之间的关系。作者发现在诊断肝癌前的两年内有77.8%的患者至少接受过一种检查,而这两年内每年都同时接受AFP和超声检查的患者仅有2%接受筛查的患者,死亡风险明显降低。在诊断前半年内和半年以上两个时间段内,至少接受一种检查的患者,死亡风险下降至0.71(95%CI,.62-0.82)。在诊断前半年内接受过两种检查的患者死亡风险下降为0.76,在半年前接受过两种检查的风险则为0.81。

总而言之,慢性丙肝患者的筛查现状不容乐观;筛查是明确有益的。

6. Jung KS, et al. Risk assessment of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma development using liver stiffness measurement (FibroScan). Hepatology 2011;53:885-894. DOI: 10.1002/hep.24121

传统评估肝纤维化的手段是肝脏的穿刺活检,肝穿的风险是显然的;FibroScan则是一种无创、无痛评估肝脏纤维化状态的方法,其测量的数值被称为肝脏坚硬度,无疑是一种非常优秀的替代。我们的常识是,随着肝脏纤维化硬化的进展,慢性肝炎患者的肝癌发生风险也逐渐增高。这个研究就是来把这个常识量化。作者对1130名平均年龄为50.2岁的慢性乙肝患者中位随访了30.7个月。这些患者中有59.5%的人曾经接受过或者正在接受抗病毒治疗。在随访过程中57名患者被诊断为肝癌,肝癌发病危险因素包括:年龄较高、男性、重度饮酒(每天酒精摄入大于80 g),血清白蛋白或HBeAg异常,当然,肝脏的坚硬度异常也是一个危险因素。这些患者的中位肝脏坚硬度是7.7 kPa,随着坚硬度提高,肝癌发病风险增加,如下为各个区间内的肝癌发病风险比:

  • 8-13:3.07
  • 13-18:4.68
  • 18-23:5.55
  • >23:6.60

肝癌阅读提要更新(2011-2-20):多结节融合的肝癌,社区因素影响丙肝感染

3. Murakata A, Tanaka S, et al. Gene expression signature of the gross morphology in hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2011;253(1):94-100.

肝癌切下来,大体的形态上也可以看出一些差别。日本的学者根据大体形态把肝癌分为了单个结节(single nodular, SN)、单结节伴结节外生长(SN type with extranodular grwoth, SNEG)和多结节融合(confluent multinodular, CM)这三种类型。多结节融合的肿瘤看起来就很恶心,本文的数据表明,这种肿瘤切除患者的生存时间较短,也更容易复发。比较这三种肿瘤的基因组表达的差别,发现多结节融合的肿瘤也不走寻常路,其中一个肝癌肝细胞的标志物,EpCAM,高表达。而在多结节融合的肝癌里,EpCAM阳性的肿瘤患者,预后更差。

 

4. Lee MH, Yang HI, Jen CL, Lu SN, Yeh SH, Liu CJ, You SL, Sun CA, Wang LY, Chen WJ, Chen CJ. Community and personal risk factors for hepatitis C virus infection: a survey of 23 820 residents in Taiwan in 1991-2. Gut 2010. doi: 10.1136/gut.2010.220889

这不是一篇关于肝癌的研究,而是了解社区因素对丙肝感染的影响。

前面有多篇日志介绍台湾REVEAL-HBV组织的研究结果,但这个研究出自REVEAL-HCV小组。台湾的这两个小组在上个世纪末累积了上万名慢性乙肝和丙肝患者的数据,在十余年的随访后,获得了很多有意义的发现,某些发现可能是观念性的。研究结果在这么多年后才能纷纷发表出来,用“厚积簿发”这个词语来描述这件事情,再恰当不过了。回到这个研究上来。研究本身,没有什么特别说明的,也基本上是观念性的东西。

研究纳入了居住在155个村庄里的23,820名村名,这些村民的HCV抗体阳性率占5.5%,抗体阳性的患者中,HCV-RNA阳性的比例为68.1%,基因分型以1型为主。高龄、女性、文化程度低和输血史是HCV抗体阳性的危险因素。回归分析发现,HCV-RNA阳性者HCV抗体阳性的比例较高(这难道不是废话吗?),此外,健康保健资源有限的社区,HCV抗体阳性的比例较高。

慢性丙肝患者中的老年人更易罹患肝癌

Hepatology 2010:518; DOI: 10.1002/hep.23691

虽然我朝的肝癌发生以慢性乙肝为主要病因,但无奈的是,我朝卫生水平在各方面都还比不上欧美列强,所以不得不引用一些丙肝相关肝癌的数据来帮助我们理解乙肝相关肝癌。用一篇独立的日志来介绍这个研究的意义也在于此。

本研究纳入了一组接受干扰素为基础治疗的日本丙肝患者,共2000余人。这些患者接受了平均7.5年的随访,其中177名不幸罹患了肝癌,作者分析这些患者的临床特征,试图了解哪些患者更容易患上肝癌。主要发现如下:

1. 尽管平衡了各种与肝癌发生相关的各项危险因素,年龄增加依然是主要的危险因素,如下图所示,开始接受干扰素治疗时的年龄越大,患肝癌的风险也显著增加。实线是风险-年龄曲线,两跟虚线是描绘了95%置信区间。可以看出,65岁以后患者肝癌风险就会上扬。

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2. 丙肝病毒(HCV)感染主要因为输血感染,输血感染HCV后发展为肝癌的时间也与年龄相关。患者感染HCV时年纪越大,发展至肝癌的时间也越短;与此伴随的结果是,感染HCV时,如果年龄大于65岁,则每年的肝纤维化进展速度也会更快

3. 患者对干扰素抗病毒的反应也影响肝癌的发病,治疗敏感的患者肝癌发病率较低。但是低龄患者(65岁以下)中,治疗敏感的患者受益更多

总之,感染HCV后,还是早诊早治的好。