预测乙肝患者肝癌发病,香港中文大学的模型最准确

Gut. 2015 Apr 30; DOI: 10.1136/gutjnl-2014-309099

预测慢性乙肝携带者/乙肝患者的肝癌患病,已经有多个模型,包括了CU-HCC、REACH-B、NGM1-HCC、NGM2-HCC和GAG-HCC。本站以前还介绍过一个REVEAL-HBV的风险评估模型,不过本文并未纳入比较。而NGM1-HCC则指的是用基于REVEAL-HBV研究获得的nomogram模型,本站前期也介绍过。作者在北美的乙肝人群(n = 2,105)中比较这几个模型的预测能力。就不多废话了,结果显示其中CU-HCC模型最佳,这个模型是香港中文大学Tony S.-K. Mok等人做出来的,原文在2010年发表在JCO杂志上。这个模型具体为:

Image 1

以5分和10分为界,分为低危、中危和高危组,5年的无肝癌生存率分别为98.3%、90.5%和78.9%。现在有一组外部数据支持CU-HCC这个模型的话,基本上可以奠定了它的标准地位了。

 

Full citation: Abu-Amara M et al: The applicability of hepatocellular carcinoma risk prediction scores in a North American patient population with chronic hepatitis B infection. Gut 2015, 10.1136/gutjnl-2014-309099.

低病毒载量的肝硬化病人肝癌发病风险并不低

Hepatology. 2015 May 11; DOI: 10.1002/hep.27889

有一定比例的慢性乙肝患者,在中年的时候会自发清除病毒或将病毒载量维持在低水平。某些患者进展至肝硬化后,病毒的载量下降至了较低的水平(低于2000IU/mL),这时候是否还需要抗病毒治疗,存在争议。

这些回顾性的研究来自于韩国首尔的三星医学中心,大多数作者的邮箱是@samsung.com的,看起来挺有腔调。这项研究中,对385名这样的患者进行了随访,这些患者均没有接受过抗病毒治疗,但均存在乙肝相关的代偿期肝硬化,且血清HBV DNA<2000 IU/mL。作者对这些患者的进行了中位5.6年的随访,其中9.6%的进展至了肝癌。

肝癌的5年发病率方面:HBV DNA低水平但ALT异常者14.0%(下图Group 1);HBV DNA低水平且ALT正常者8.0%(Group 2);HBV DNA阴性的者2.2%(Group 3);各组间的发病率存在统计学差异(P=0.011)。

fig1

在随访过程中,71名患者的HBV DNA水平保持阴性(检测不出),126名患者的HBV DNA上升至2000 IU/mL以上。77名患者接受了抗病毒治疗。在未接受抗病毒治疗的患者中,肝癌的5年发病率分别是:HBV DNA上升者13.3%(下图的Elevation);DNA可检测但保持低水平者8.8%(Low);DNA阴性者1.4%(Undetectable)。接受抗病毒的患者的5年肝癌发生率是5.9%(AVT)。抗病毒疗程较长和血清学完全反应(HBV DNA<12 IU/mL)与肝癌发病率降低相关。

fig2

这些结果提示,低病毒载量的肝硬化患者的肝癌发病风险并不低;这些病人可能也需要接受抗病毒治疗。后一个结论还依赖于随机对照研究的检验。

 

Full citation: Sinn DH, et al: Hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B virus-infected compensated cirrhosis patients with low viral load. Hepatology, 2015

乙肝相关肝癌术后辅助治疗:抗病毒可以一战

J Clin Oncol Sep 3, 2013; DOI: 10.1200/JCO.2013.51.8381

这是来自于第二军医大学流行病学系和东方肝胆外科医院的联合研究,是一个单中心研究。尽管研究的主体是一个临床试验,但通讯作者来自于流行病学系,是曹广文(Guangwen Cao)教授。

手术切除是肝癌最有效的治疗手段之一,但术后复发率居高不下,算是手术治疗的主要困境之一。尽管术后的抗复发治疗有一些探索,但还没有被广泛接受的有效手段。这项研究要探索的是:对于合并乙型肝炎的肝癌患者(或称“乙肝相关肝癌”),使用核苷酸类似物(包括拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯等)抗病毒治疗是否可以帮助减少术后复发,延长患者生存。该研究由两项研究组成,包括一个回顾性的分析和一个随机对照试验。研究对象是接受接受根治性手术的乙肝相关肝癌患者,术前HBV DNA>500/mL。回顾性研究中,作者对617名患者(治疗组和对照组分别是215和402人)进行分析,发现抗病毒治疗可以显著改善患者预后。但因为回顾性的研究中,往往病毒滴度比较高、依从性比较好的患者才倾向于接受抗病毒治疗,所以没办法解决治疗和对照组间的不均衡,故而作者在此基础上设计了随机对照试验,回顾性研究的结果在此也不再赘述。随机对照试验入组了180名患者,按照1:1的比例进行开放标签的治疗或空白对照。

中位随访40个月,治疗组生存率和无复发生存率均显著优于对照组,而且生存率的提高幅度非常大,相比较对照组,治疗组总体生存和无复发生存的HR值分别为0.26和0.48。进一步分析发现,治疗显著减少2年内的早期复发(这点与回顾性研究结果有些不同,从回顾性研究的生存曲线看,1年内的生存率改善则不明显)。因为慢性乙肝治疗指南推荐HBV DNA>10^4/mL的病人接受抗病毒治疗,于是作者根据HBV DNA水平进行分层分析,结果非常吸引人:病毒水平比较低的患者(HBV DNA<10^4/mL)同样可以从抗病毒治疗中获益,而传统观点认为,这部分病人的肝炎/肝硬化本身不能从抗病毒治疗中获益。

image ↑ HBV DNA<10^4/mL的乙肝相关肝癌患者可以从抗病毒治疗获益

另外,即使入组患者接受了随机分组,但是治疗和对照组之间还有5个因素不平衡,而且这5个因素均倾向于使治疗组获得更好的预后,故而作者做了分层分析。结果基本支持抗病毒治疗的益处。值得一提的是,HBeAg阴性的患者(通常意义的“小三阳”)同样可以获益。

因为从乙肝角度看,HBV DNA>10^4/mL的病人都推荐接受抗病毒治疗,这项研究则提供了新的证据,那就是HBV DNA介于500~10^4/mL的低病毒载量的肝癌患者,同样需要接受抗病毒治疗,即使不能抑制肝炎/肝硬化的进展,但至少可以减少肝癌复发,延长患者生存。

推荐阅读同期编辑评论: Recurrent Hepatocellular Carcinoma: It’s the Virus!

美国乙肝患者的最终转归

Hepatology 2012 Oct 18; DOI: 10.1002/hep.26110

在尽力做到委婉的前提下,这篇日志的标题还显得耸人听闻,本文讨论的主题就是乙肝患者的最终死亡原因。

共有6,689名乙肝患者(男 3,445、女 3,244)纳入了本研究,乙型肝炎的诊断标准是“ Northern California Viral Hepatitis Registry”。诊断不仅依赖于数据库中对乙肝的诊断,还对这些诊断的严格程度进行了分级,其中3,398患者符合最严格的乙型肝炎诊断标准。虽然讲的是美国的乙肝患者,但其中的2/3以上是亚洲及太平洋岛民后裔,只有1/9左右是白人。需要额外说明的是,纳入本研究的乙肝患者已经排除了HIV或HCV联合感染,而纳入本研究时,只有12名患者已经诊断为肝癌、21名诊断为失代偿肝硬化、3名两者兼有。此外,患者中的大多数(超过90%)从来没有接受过抗病毒治疗。

作者对这些患者进行随访,随访区间是1996年3月~2005年12月。将患者的死亡原因粗分成了乙肝相关的死亡(包括失代偿肝硬化、肝癌)、癌症、心血管疾病及其他或未知的疾病。主要发现包括:

  1. 整体而言,患者一生中死于乙肝相关疾病的整体风险是42.2%(其中男性是48.7%、女性是27.6%)。
  2. 十年死亡率:总体死亡率方面,男性差不多是女性的两别(分别是8.9%和4.1%);乙肝相关的死亡率方面,男性甚至差不多是女性的4倍(分别是4.8%和1.2%)。
  3. 随着年龄增长死亡率明显上升(废话嘛),在死亡年龄超过40岁的患者中,大约40%的死因与乙肝相关。
  4. 乙肝相关的死因中,肝癌引起的死亡是失代偿肝硬化的两倍。
  5. 癌症引起的死亡:肝癌占很大的比例,在男性为70%,女性为37%。

无须多言,这个万恶的病毒感染已经成为了乙肝患者一生中最重要的健康主题,显然有必要好好地应付。

 

Szpakowski JL et al: Causes of death in patients with hepatitis B: A natural history cohort study in the United States. Hepatology 2012, 10.1002/hep.26110.

我国乙肝现患率及相关危险因素

Vaccine 2009:6550; DOI: 10.1016/j.vaccine.2009.08.048

好容易看到了一篇奇文,改变了我的一些看法。以前我一直以为我朝乙肝现患率等流行病学证据被当做国家机密保护起来,不做发表的。但刚刚看到了2009年的这篇文章后,我才意识到自己见识浅薄。1992年,我朝开始实施婴儿乙肝疫苗注射以来,乙肝现患率也发生了明显的改观。2005年12月~2007年12月,中国疾病预防和控制中心(CDC)对全国1~59岁的人口进行随机抽样,血清检查,总共纳入了160个县、369个乡镇,8.2万人口,数据具有一定的权威性。主要结果如下:

 

2012-02-17_hbsag

↑ 各个年龄段乙肝病毒携带者比例:1992年与2006年对比

 

1. HBsAg、抗HBs和抗HBc的阳性率分别是7.2%、50.1%和34.1%;而1992年HBsAg的阳性率为9.8%。这样估算一下,目前全国大约有1600万~2000万的乙肝病毒携带者

2. 5岁以下儿童的HBsAg阳性率为1%(相比较1992年下降幅度达90%);

3. 在任何年龄组,HBsAg的阳性率下降均与乙肝疫苗接种相关;

4. 与HBsAg的阳性率相关的特征包括:

  • 性别:男高女低,男性和女性分别为8.6%和5.7%;
  • 地区:西部地区阳性率较高;
  • 婴儿接生:在小医院或在家出生的儿童阳性率较高;
  • 年龄:年龄越大,阳性率越高(参考上图);
  • 民族:如壮族最高(13.4%),而蒙古族最低(2.1%);
  • 职业:public worker(包括宾馆、医院、理发店、运输中心等与公众接触比较多的工作者)HBsAg阳性率最高(22.9%),卫生工作者阳性率最低(为2.7%)。
  • 学历:受教育程度越高,阳性率越低,大学生阳性率最低(3.1%),而文盲为9.7%。

 

Full citation: Liang X et al: Epidemiological serosurvey of Hepatitis B in China—Declining HBV prevalence due to Hepatitis B vaccination. Vaccine 2009, 27:6550-6557.

阿拉斯加地区乙肝和肝癌预防成效卓著

Hepatology 2011: 801: DOI: 10.1002/hep.24442

原拟的标题是“初见成效”,觉得太保守了,于是改成了“成效卓著”。这样的说法丝毫不夸张,让数据说话。跟我朝一样,美国阿拉斯加地区也是乙肝和肝癌的重灾区。在1970年代,阿拉斯加原住民的HBsAg阳性率超过6%,在西南部的某些地区甚至达到了20%,并且这个地区的1/3的肝癌发生于小于30岁的年轻人。在1980年代,阿拉斯加进行了大量乙肝和肝癌的筛查和预防工作,主要包括:

  • 1978年建立了HBsAg阳性的乙肝患者注册体系;
  • 1980年筛查出HBsAg阳性的孕妇,在当地最大的两个医院进行新生儿乙肝免疫球蛋白(HBIG)注射(出生时和出生后3月和6月),后来加入了乙肝疫苗注射。
  • 1984-1987年,当地的5.2万名居民均接受了乙肝感染筛查,其中4万名接受了免疫接种(对于易感人群实施免疫接种,算是“catch-up immunization”);从1984年开始,所有的新生儿均接受乙肝疫苗接种。
  • 在1982年以后,HBsAg阳性持续半年以上的患者均接受每半年一次的甲胎蛋白(AFP)和乙肝病毒血清标志物筛查。对于AFP升高的患者则接受进一步的肝脏超声检查。

现在回头来检查这些措施的成效,让人振奋:

  • 20岁以下青少年的症状性肝炎发病率从19/10万(1981-1982年)下降至0/10万(1993-1994年);
  • 1992年到现在,未出现过一例青少年急性肝炎病例。
  • 20岁以下青少年肝癌发病率从3/10万(1984-1988年)下降至0(1995-1999年),从1999年开始,没有出现过青少年肝癌新发病例。
  • HBsAg阳性的青少年(小于20岁)总数目从657名(1987年)下降至2名(2008年)(下图)

image

↑ 携带乙肝病毒的青少年数目急剧下降

这就是公共预防的强大价值。预防的主要手段看听起来很简单,那就是通过对新生儿的免疫接种联合对成年易感人群的筛查、免疫接种和肝癌筛查。这些数据都是在预防措施实施25年后的初步结果,进一步的成效需要更长时间的随访来显示。

 

Full citation: McMahon BJ et al: Elimination of hepatocellular carcinoma and acute hepatitis B in children 25 years after a hepatitis B newborn and catch-up immunization program. Hepatology 2011, 54:801-807.