不同人种中,糖尿病引发肝癌的风险各异

J Natl Cancer Inst 2014, 106:dju326; DOI: 10.1093/jnci/dju326

最早在2010年的AACR年会上,McGlynn等曾宣称糖尿病是美国肝癌患者最重要的危险因素。后来本站也报道过糖尿病增加多种癌症的发病风险,其中包括肝癌(报道1 | 报道2)。这个问题值得深入讨论,例如,糖尿病究竟多大程度上增加肝癌的发病风险?在不同的人种中是否存在差异?发表在JNCI上的这项研究就试图比较不同人种中,比较糖尿病对肝癌发病的贡献。可惜,虽然包括了日本人(日裔美国人),但没有包括中国人。

这是一个前瞻性的研究,一共募集了近17万名受试者,其中包括非洲裔美国人(美国黑人)、夏威夷人、日裔美国人、拉丁美洲人和白人。在研究开始前,通过问卷的方式,收集这些人的基线情况。其后,对这些人进行了15.7年的随访,研究两个问题:不同人种间肝癌发病风险是否存在差异?糖尿病会增加何种类型人种的肝癌风险?

首先是不同人种间的横向比较。所研究的人种中,拉丁美洲人肝癌发病风险最高,白人最低。以白人为参照,拉丁美洲人、夏威夷人、美国黑人和日本人的肝癌相对发病风险分别为2.73、2.48、2.16和2.05。

糖尿病可以增加所有人种的肝癌发病风险。不同人种中,糖尿病引起肝癌的风险存在差别:拉丁美洲人夏威夷人、日本人、白人、美国黑人中,糖尿病分别增加肝癌的发病风险为3.36、2.50、2.34、2.15和2.02。题外话,相比较乙肝而言,糖尿病对肝癌风险的增加算是毛毛雨,慢性乙肝可以将肝癌的发病风险增加到30-50倍。但对于乙肝流行率极低的国家而言,糖尿病的贡献就显得很重要了。作者估计,拉丁美洲人种中高达27%的肝癌由糖尿病引起,在夏威夷人、非裔美国人、日裔美国人和白人中,糖尿病对肝癌的贡献也分别达到了18%、13%、12%和6%,都算是不小的比例。在我朝,保守估计,90%以上的肝癌是由乙肝携带所贡献的,糖尿病对我国肝癌的贡献估计不会超过到6%。

 

Full citation: Setiawan VW, et al: Diabetes and Racial/Ethnic Differences in Hepatocellular Carcinoma Risk: The Multiethnic Cohort. J Natl Cancer Inst 106, 2014

ASCO 2013肝细胞癌摘要阅读

终于有时间读一些东西。整体而言,ASCO年会对肝细胞癌的关注还是不多;让人无语的是,尽管中国人发病最多,但在ASCO 2013的肝癌摘要上却很少能见到中国人的身影。本文介绍发表的与肝癌相关的摘要(不包括仅电子出版的摘要),筛选出了其中肝细胞癌相关的研究,做简单介绍。因为晚期肝癌已经有了索拉非尼这个标准治疗方式,新发展的局部或全身治疗要么是跟索拉非尼联用的一线治疗,要么就是作为索拉非尼的二线治疗。

 

一线治疗:使用阿霉素洗脱微球的TACE(DEB-TACE)+索拉非尼的2期临床试验

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4124)

DEB-TACE治疗前一周开始使用索拉非尼,在随后的6个月中接受4次的DEB-TACE治疗。有50名患者完整参与了这个项目。疾病控制率达到98%,出现无法治疗的肿瘤进展(TTUP)的中位时间为11.9月,其中BCLC A/B期患者为22.9月,C期患者为6.2月(P=0.01)。中位生存时间为24.5月(95%CI, 14.3-35),其中A/B期患者为33.7月,C期患者为17.1月(P=0.001)。尽管这是一个无对照的2期临床试验,但结果很让人振奋。研究者来自于约翰-霍普金斯大学。

一线治疗:索拉非尼 vs 索拉非尼+吉西他滨+奥沙利铂联用(GEMOX)

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4028)

随机对照,2期,来自法国的研究。共纳入94名不能切除的肝癌患者,肝功能Child A级。其中门脉癌栓29%,肝外转移69%。索拉非尼单用和GEMOX联用组:4月内无进展生存率分别为54%和61%,中位无进展生存时间分别为4.6月和6.2月,中位生存时间分别为13.0月(10.4-22.2) 和13.5月(7.5-19.1)。作者对GEMOX联用的安全性和疗效表示满意,并表示要进一步探索。但我眼拙,疗效方面还看不到满意的地方。

一线治疗:索拉非尼+卡培他滨+奥沙利铂(SECOX)

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4117)

单臂、多中心的2期,香港和新加坡的联合研究。

51名晚期肝癌患者参与该研究,90%的患者为BCLC C期,80%有肝外转移。肿瘤反应率为16%(均为部分缓解),62%的患者肿瘤稳定超过8周,中位肿瘤进展时间为5.29月,中位无进展生存期为5.26月,中位生存率为11.73月。作者对总体结果表示满意,期待SECOX方案与索拉非尼单用的随机对照试验。

一线/二线治疗:TGF-β抑制剂(LY2157299)

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4118)

适合索拉非尼治疗或者在索拉非尼治疗时进展的患者纳入本研究,入组的都是AFP升高的患者,以便于使用AFP监测抗肿瘤疗效。患者随机接受160mg/天的低剂量或者360mg/天的高剂量治疗。106名患者纳入了本研究,接受过索拉非尼治疗的患者比例分别为78%和83%。中位肿瘤进展时间(TTP)为12周,其中低、高剂量组分别为12.6周、10.9周;其中未接受过索拉非尼治疗的患者,中位TTP是18.3周。按照肝癌发病的危险因素分层,未饮酒者的TTP显著长于饮酒者(12.1周 vs 6.1周)。20%的患者AFP的下降幅度超过25%。根据这些结果,作者拟选取高剂量的LY2157299进行下一步研究。

二线治疗:PF-03446962 (ALK-1单抗)的1期临床研究

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4121)

ALK-1是TGF-β的特异性受体,PF-03446962是ALK-1的单克隆抗体。索拉非尼治疗进展或无法耐受的24名患者参与了本项研究。药物的安全性尚可,3-4级的副作用包括血小板减少(12.5%)、脂肪酶升高、AST升高和腹痛(后三者的发病率均为4.2%)。抗ALK-1特异性的副反应毛细血管扩张症的发生率是8.3%。本组患者未观察到肿瘤部分或完全缓解,治疗12周后的肿瘤控制率为29.2%,中位TTP是3.0月。对于其中7名患者,药物治疗与患者肿瘤稳定超过12周相关(?)。作为索拉非尼的二线治疗,这样的数据尚可以接受,故而作者认为这个药物值得进一步研究。

标志物:VEGF及VEGFR的基因多态性与索拉非尼治疗毒性及疗效的相关

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4123)

作者检测了73名肝癌患者的组织标本中的VEGF-A、VEGF-C及VEGFR-1,-2,-3分子的单核苷酸多态性(SNP)。发现VEGF-A rs833061 T>C,rs699947 C>A和rs2010963 C>G多态性与各级不良反应及皮肤毒性反应显著相关。而具有各级不良反应和皮肤毒性反应的患者无进展生存期和总体生存期更佳(P值均小于0.05)。因此,对这些位点的基因检测可能有助于预测抗血管生成治疗的副作用及疗效。

观察性研究:乙肝相关肝癌和丙肝相关肝癌的VEGF通路相关分子的表达对比

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4115)

研究纳入了131病人,其中乙肝相关肝癌和丙肝相关肝癌分别为72%和28%。两组患者p-ERK和Raf激酶抑制蛋白表达率无差别。丙肝相关肝癌的VEGF表达率更高(95% vs 72%,P=0.005),H评分也更高(289.5 vs 248.8,P<0.001)。

一线治疗:Pexa-Vec(JX-594)与索拉非尼的序贯治疗

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4122^)

Pexa-Vex是一种溶瘤免疫疗法,前面有日志曾经介绍过。这是来自于同一研究者的报道,就不做详细介绍了。这个研究的结论是Pexa-Vec瘤内治疗后,再接受索拉非尼序贯治疗,毒副反应可以耐受,且在影像学上可以观察到一些治疗反应。

流行病学:糖尿病是罹患肝癌的独立危险因素

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4029)

近20年来英国的肝癌发病率上升了40%,而2型糖尿病被怀疑是一个危险因素。这是一个病例-对照研究,纳入了724名肝癌患者与340名无肝癌的慢性肝病患者(对照组)。肝癌组和对照组糖尿病的比例分别为39%和10.3%,年龄、性别、糖尿病、血色素病、肝硬化、酗酒和Child分级都是肝癌发病的危险因素,其中糖尿病的优势比是5.74(3.9-8.3,P<0.001),多因素分析发现,胰岛素治疗糖尿病也是一个危险因素。对于肝癌患者而言,是否并发糖尿病与生存时间不相关;但对于并发糖尿病的肝癌患者而言,二甲双胍治疗者的生存期更长(31月 vs 24月,P=0.016,HR=0.74)。

流行病学:性别对肝癌患者生存的关系

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4128)

这是来对SEER数据库的分析结果,包括了38,250名肝癌患者,其中76%为男性,男性和女性肝癌诊断时的中位年龄分别为61岁和68岁。总体生存率方面:55岁以下的人群,女性相对于男性的相对危险度为0.83(95%CI 0.78-0.89);55岁及以上,相对危险度为0.95(95%CI 0.92-0.98);65岁及以上,相对危险度为0.98 (95%CI 0.94-1.01)。看起来,性别对于肝癌总体生存的保护作用只存在于围绝经期或绝经前期的女性。这也好理解,55岁之前才有足量的雌激素保护她们。

一线治疗:索拉非尼上市后的临床监测

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)

尽管索拉非尼被FDA批准用于晚期肝癌患者,而不管患者的肝功能分级,但索拉非尼的两个3期临床试验都是基于Child A级的患者,将它用于肝功能较差的Child B级患者,临床医生总会有所顾虑。这个叫做GIDEON的前瞻性临床研究,收集了全球超过3,000名的索拉非尼治疗患者的数据。整体而言,副作用和药物引起的副作用在不同Child分级患者中相似。其中,Child B级的患者接受的平均治疗剂量稍大,而Child A级患者接受治疗的疗程更长。Child A级和B级患者的中位生存时间分别为4.7月(95%CI:4.3-5.2)和4.4月(95%CI:3.5-5.5)。对于Child B级的患者,评分越高,预后越差:7分、8分和9分的患者的中位生存时间分别是:6.2月(95%CI:4.9-8.7)、4.8月(95%CI:4.1-6.9)和3.7月(95%CI:3.0-5.1)。

 

===下面的几个临床试验正在招募患者,还没有结果可报道===

二线治疗:Regorafenib

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr TPS4163)

Regorafenib是一个VEGFR2-TIE2酪氨酸激酶抑制剂,算是一种抗血管生成药物。这是一个随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验,目标患者是索拉非尼治疗过程中肿瘤进展的患者,打算募集530名患者。拟将患者按照2:1的比例进行随机分组。

二线治疗:Pexa-Vec的溶瘤免疫治疗

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr TPS4161^)

研究名称叫做TRAVERSE,旨在评估Pexa-Vec作为索拉非尼的二线治疗,是一个随机、最佳支持作为对照的2b期临床试验。患者按照2:1的比例随机接受Pexa-Vec治疗或最佳支持治疗。

一线治疗:Nintedanib对索拉非尼的头对头临床试验

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr TPS4160)

Nintedanib是一个口服的酪氨酸激酶抑制剂,靶点包括VEGF、PDGF和FGF信号通路。在这个2期临床研究中,患者按照2:1的比例随机接受nintedanib或索拉非尼治疗,预期2013年年底可以获得研究结果。

二线治疗:Tivantinib的3期临床试验

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr TPS4159)

Tivantinib是HGF的受体MET的抑制剂。这是一个3期临床试验,目标患者是在前期的全身治疗(包括索拉非尼)过程中进展或无法耐受的者,且肿瘤组织免疫组化染色证实MET高表达者。计划募集303名患者,按照2:1的比例随机接受tivantinib或安慰剂治疗。预期2015年中期可以完成研究。

糖尿病增加慢性丙肝患者的肝癌及其他肿瘤的发病风险

Hepatology 2012; DOI: 10.1002/hep.26087

这是一个来自于日本的回顾性队列研究,作者试图了解慢性丙肝患者恶性肿瘤发病的危险因素。研究纳入了4,302名慢性丙肝患者,这些患者均接受过干扰素抗病毒治疗但已经停药,研究的主要终点是患者首次被诊断为恶性肿瘤患病。在平均随访时间为8.1年后,共有606名患者患恶性肿瘤,其中肝细胞癌393例,超过其他恶性肿瘤的总和(213例),其他恶性肿瘤中包括多种部位的肿瘤,最多的两种是胃癌(36例)和结肠癌(35例)。

肝癌方面:

本组慢性丙肝患者肝癌的5年、10年和15年累计发病率分别为4.3%、10.5%和19.7%。增加肝癌的发病风险的因素包括:肝硬化(HR=50.1)、未获得持续的病毒反应(HR=4.93)、男性(HR=1.67)、年龄(每增加10岁,HR增加至1.97)和累计饮酒总量超过200kg(HR=1.45)以及2型糖尿病(HR=1.73,95%CI:1.30-2.30,下图)。对于糖尿病患者,幸运的是,有效控制血糖可以帮助降低肝癌发病风险:对于将平均糖化血红蛋白水平控制在7.0%以下的糖尿病患者,肝癌发病风险0.56( 95% CI:0.33-0.89)。

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除肝癌外的其他恶性肿瘤方面:

其他恶性肿瘤发病的危险因素包括:年龄(每增加10岁,HR增加至2.19)、吸烟指数(每天吸烟包数×吸烟年数)超过20(HR=1.89)和糖尿病(HR=1.70,95% CI:1.14-2.53)。对糖尿病患者而言,控制血糖同样可以提供益处:平均糖化血红蛋白控制在7.0%以下的患者,其他恶性肿瘤的风险下降至0.62,尽管无统计学意义(P=0.170)。

对糖尿病患者而言,多种肿瘤的发病风险增加,这样的论断其实并不新鲜;肝癌风险增加也见诸报道,有学者甚至激进地认为糖尿病已经成为美国人口肝癌的最重要危险因素。积极控制血糖可以帮助缓和癌症发病风险似乎也是情理之中的事情,但将这些观点通过一个研究集中呈现出来,值得一读。

 

Full citation: Arase Y et al: Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies included hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. Hepatology 2012, 10.1002/hep.26087.

糖尿病患者多种癌症发病风险增加

Oncologist 2010 May 17; DOI: 10.1634/theoncologist.2009-0300

不管是发达国家还是我们这样的“发展中”国家,糖尿病已经成为一个重要的健康问题。在印象里,2型糖尿病本身和疾病伴发的代谢综合征(例如超重和肥胖)可以增加多种恶性肿瘤的风险。这个来自于德国学者的研究,几乎囊括了近瑞典近一半的2型糖尿病住院患者的研究显示,2型糖尿病患者多达24种癌症的发病风险增加。其中胰腺癌和肝癌的发病风险增加最多,这两种恶性肿瘤的发病率分别为与无糖尿病患者的6倍和4倍(其中原发性肝癌的发病率亦增加到6倍)。因为胰腺癌可合并糖尿病,在肿瘤早期易误诊为糖尿病,为了排除这种可能,作者进一步细化,将糖尿病住院后数年后的肿瘤诊断才算是糖尿病增加的癌症发病风险(而不是恶性肿瘤诱发糖尿病),作者发现糖尿病患者在住院后5年,原发性肝癌的发病风险增加最多,达到近5倍,而胰腺癌风险增加至1.8倍。

这个报道与前面一篇快报有呼应关系。在美帝国这样的发达国家,糖尿病已经成为了原发性肝癌最主要的发病风险因素了。咱们天朝的道路还很遥远,在肝癌的预防方便,我们还在跟病毒做艰难的斗争,资本主义国家已经需要跟他们生活方式作斗争了,难怪说他们生活在水深火热之中。

[快报]糖尿病:美国肝癌最主要的危险因素

在美国,40%左右的肝癌患者可以找到明确的病因,我们需要为肝癌找到更多的病因,以便完善一级预防。美国国立癌症研究院(NCI)展开了一项分析,了解肝癌与HBV、HCV感染,饮酒、糖尿病、肥胖和少见的代谢紊乱疾病这些常见肝癌危险因素的相关性。他们发现,糖尿病与肝癌的相关性比其他的任何一个因素都要多。这项研究基于NCI的SEER数据库,数据库覆盖了26%左右的美国人口,其中包含了5607名肝癌患者。这些患者中63%具备上述危险因素,这些因素的发生率从高到低分别为糖尿病(34%)、饮酒(24%)、HCV感染(21%)、HBV感染(6%)、少见的代谢紊乱疾病(3%)和肥胖(3%)。

这项研究的负责人Katherine A. McGlynn说,根据这个调查结果,理论上讲,相比较其他任何一个危险因素而言,通过减少糖尿病的人口数目,可以最大程度的降低肝癌的发病率。但报道也承认,并不能完全排除糖尿病用药促进肝癌发生的可能。

本文主要参考翻译自 Diabetes is the Most Common Risk Factor for Liver Cancer in the U.S.,更多NCI新闻,可选择在twitter上follow @NCIMedia

中国人口糖尿病流行状况

N Engl J Med 2010:1090

来自北京中日友好医院的流行病学调查。提取一些我感兴趣的数据罗列在这里。本研究调查了4.6万多名20岁以上的中国人,涉及了14个省份和自治区。主要发现包括:

年龄标准化的糖尿病发病率为9.7%(男10.6%,女8.8%);糖尿病前期(包括空腹血糖异常和糖耐量降低)发病率为15.5%(男16.1%,女14.9%)。糖尿病的发病率随年龄增长,20~39岁、40~59岁和超过60岁的人口,糖尿病发病率分别为3.2%、11.5%和20.4%。发病率也随着体重的增加,体重指数(BMI)在<18.5、18.5-24.9、25-29.9、>30.0的人群中发病率分别为4.5%、7.6%、12.8%和18.5%。此外,城市人口的发病率高于农村人口,在糖尿病前期的潜在患者中,糖耐量降低要比空腹血糖异常来的多。

除了上述的年龄增加、体重超标和城市居住等危险因素,独立影响糖尿病发病率的因素还包括糖尿病家族史(OR=3.14),未接受大学教育(OR=1.57),肥胖(BMI>30)、向心性肥胖(男性腰围大于90 cm、女性大于80 cm),心率加速(每分钟增加10次,OR=1.29),收缩压增高(没增加10 mmHg,OR=1.17),甘油三酯升高等因素。感兴趣的朋友可以直接去阅读NEJM的免费全文;或者稍等几天,国内非专业媒体应该也会广泛报道这个研究。