全球各地肝癌的诊疗特征比较——BRIDGE研究

Liver Int 2015:2155. DOI: 10.1111/liv.12818

这是韩国学者Park教授主持的一项全球多中心的临床调查,旨在了解全球各地初治肝癌的诊断、治疗和生存特征。调查的对象是在2005年2月至2011年6月期间的初治肝癌患者,共收集了约1.8万例肝癌患者数据。中国大陆有包括中山大学肿瘤医院在内的12家机构参与了本调查,贡献了8683例患者数据。

发病危险因素方面,北美、欧洲和日本的危险因素主要是丙肝,而中国、韩国和台湾的危险因素则为乙肝。中国乙肝相关肝癌患者的比例为77%,这个数据比我印象中低一些,我们中心的数据显示,约85%的肝癌患者中HBsAg阳性。

全球大部分地区,初诊的肝癌患者中,BCLC C期及D期占最大的比例;台湾和日本则是例外,受益于完善的肝癌筛查策略,台湾和日本的初诊患者中0-A期患者比例最高。与这个数据相对应,台湾和日本患者的首要治疗方式分别为根治性手术和酒精注射(PEI)/射频消融(RFA),而其他地区的治疗方式则是介入(TACE)。继续与之相对应,台湾和日本患者的中位生存期超过5年,而北美、韩国和欧洲的中位生存期则分别为33月、31月和24月。中国患者的中位生存率最差,不足2年(23月)。

此外,中国肝癌患者的中位肿瘤直径最大,为6.7cm,这跟我们研究所手术切除患者的中位肿瘤直径相当(约6.5cm)。其他地区的中位肿瘤直径均不超过5cm。中国的患者中位年龄是52岁,这低于其他国家,其他国家和地区都在60岁以上(韩国除外,为57岁)。

在手术切除之后的后续治疗中,在全球各地区,TACE是最常用的二线治疗(除了在欧洲,为PEI/RFA)。如此看来,TACE治疗已经成为了术后辅助/二线治疗的事实上的标准,尽管还没有确切证据显示TACE能减少复发或延长生存

BCLC C期的患者的治疗争议重重,虽然AASLD和EASL均推荐索拉菲尼作为唯一的标注治疗方案,但在现实世界中,TACE却是C期患者的首选,其次是切除。放一张图用来给AASLD/EASL打脸,下图显示的是在各期患者中,一线治疗方式的选择。

first line treatment choice

即使在西方国家,不遵守BCLC的推荐治疗方式也是常态。另外,C期患者的中位生存期超过了一年,这可能也归功于没有首先使用索拉菲尼。

 

Full citation: Park JW, et al: Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int 35:2155-66, 2015

尿素软膏可预防索拉非尼引起的手足皮肤反应

J Clin Oncol. 2015 Feb 9; DOI: 10.1200/JCO.2013.52.9651

这是一个来自中国大陆的多中心随机对照研究,研究主持者是我们所的叶胜龙教授。研究的部分结果曾在2012年的ASCO年会上报道过,当时是868例患者的结果,前面有日志也曾提及。现在这项研究的完整结果终于报道出来了,值得庆贺。

酪氨酸激酶抑制剂的一个重要副作用就是手足皮肤反应,图片就不上了,有些影响观瞻。在索拉非尼治疗晚期肝癌的两个3期临床实验中,手足皮肤反应的发生率达到了21%和45%,比较严重的三级反应达到了8%和11%。而亚洲人群发生手足皮肤反应的发生率似乎要更高。虽然说,手足皮肤反应并不致命,但却很影响生活质量,例如影响行走和持物,降低药物的依从性。这项研究就是评价尿素软膏——这个非常便宜且常用的东西——是否可以预防手足皮肤反应。这是一个开放标签的研究,共募集了871例晚期肝癌患者,比较的是用(n=439)或不用(n=432)尿素软膏的患者皮肤反应的发生情况,从索拉非尼治疗第一天开始涂药,治疗组使用的是10%的尿素软膏,每天使用3次,持续12个星期。对照组则留空白。

结果发现,尿素软膏可以显著降低手足皮肤反应的发生率(56.0% vs 73.6,P<0.001),2级以上的手足皮肤反应也显著降低(20.7% vs 29.2%,P=0.004)。尿素软膏组第一次手足皮肤反应的中位时间也显著延长(84天 vs 34天,P<0.001,下图)。但尿素软膏的联合使用不能降低药物剂量调整率或停药率,也不影响治疗反应和疾病控制率。

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因为是开放标签研究,安慰剂效应不可避免,如作者所言,设置盲法、安慰剂对照研究是必须的,但无论如何,现在尿素软膏就可以用起来了。

ps,我院每年在秋冬季节都会给职工发两盒尿素软膏作为福利,据说可以当护手霜用,效果挺不错。但我的两盒从来就没有找到过,就没法上一张图了。

 

Full citation: Ren Z, et al. Randomized Controlled Trial of the Prophylactic Effect of Urea-Based Cream on Sorafenib-Associated Hand-Foot Skin Reactions in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2015.

早期肝癌的局部治疗:射频与冷冻疗效相似

Hepatology. 2014 Oct 6; DOI: 10.1002/hep.27548

在早期肝癌的局部治疗领域,一直以来存在这样的争议:冷(冷冻治疗)比热(射频消融)好还是热比冷好?在热方面,是射频治疗更好,还是微波治疗更好?这个研究的目的就是比较冷冻治疗和射频消融治疗的疗效和安全性的差异,是北京302医院杨永平教授主持的多中心(3个中心)随机对照研究。

在2008~2013年间,研究一共入组了360名早期肝癌患者,这些患者的肿瘤数目不超过2,肿瘤直径不超过4 cm,肝功能Child评分A~B级,此前没接受过抗肿瘤治疗。患者被随机分为两组,分别接受经皮冷冻治疗和经皮射频消融治疗。射频治疗没什么好说的,这是一个标准化的治疗方案。冷冻治疗过程跟射频相似,也是在局麻之后,肿瘤内部插管,在1分钟内冷冻针的温度可以下降到–100°,然后进一步下降至–150到–160°,保持20分钟。复温之后,然后再来一个循环。

在研究的主要终点方面,冷冻治疗的3年局部肿瘤进展率要低于射频(7% vs 11%,P=0.043),而两种方式的重要并发症发生率则无统计学差别(3.9% vs 3.3%,P=0.776)。更重要的是,两种方式的局部复发率、术后总体生存率和无复发生存率均无统计学差异。看看生存曲线:

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虽然说冷冻治疗的局部肿瘤控制率稍好一些,但我并不认为两者的疗效存在差别。

因为最近几年我们中心没有开展冷冻治疗,我入行以来还没见过接受冷冻治疗的病人,因此,我请教了肝肿瘤内科的一个医生。她告诉我,我们中心早期也曾尝试过冷冻治疗,但初期几个病人的局部控制率并不佳,而且冷冻治疗的针比较粗,退针时出血的风险也比较大,相比较而言,射频的针比较细,治疗结束退针时可以一边射频止血一边退针,减少了针道出血和肿瘤播散的可能,所以后来就不继续了。现在有随机对照研究认为两者疗效相似,安全性也相似,那当然最好了,毕竟多了一个选择。

 

Full citation: Wang C, Wang H, Yang W, Hu K, Xie H, Hu KQ, Bai W, Dong Z, Lu Y, Zeng Z, Lou M, Wang H, Gao X, Chang X, An L, Qu J, Li J, and Yang Y, A multicenter randomized controlled trial of percutaneous cryoablation versus radiofrequency ablation in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2014.

阿德福韦酯抗病毒治疗减少肝癌术后复发

Ann Surg. 2014 Jul 28; DOI: 10.1097/SLA.0000000000000858

去年曾介绍过一项来自第二军医大学的随机对照研究,那项研究的结果显示,HBV DNA>500/mL的肝癌患者术后应接受抗病毒治疗,抗病毒治疗可以选择拉米夫定或恩替卡韦这类核苷酸类似物。本文介绍的这项研究与之相似,同样出自二军大东方肝胆外科医院,研究者是周伟平教授。

这项研究在2007年5月至2008年4月之间募集了200名接受根治性切除的乙肝相关肝癌患者(定义是HBV DNA>2000/mL),将患者按照1:1的比例随机接受阿德福韦酯抗病毒治疗或对照。研究发现阿德福韦酯可以显著降低肝癌术后复发(HR=0.651,P=0.021)并减少患者死亡(HR=0.420,P<0.001)。进一步分析表明,阿德福韦酯可以显著减少术后后期复发(术后2年以后的复发,HR=0.348,P=0.002),但并不减少早期复发(术后2年内的复发,HR=0.949,P=0.810)。这显得比较rational,因为从理论上来讲,抗病毒治疗可以降低肝脏的病毒负荷,缓和肝脏炎症和肝硬化,从而可能减少肝癌的新发,临床表现就是后期复发。而对于已经形成的微小播散灶的生长,抗病毒治疗显得无能为力。这一点是与前一个研究的最主要的差别。下图是无复发生存曲线:

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下图是总体生存曲线:

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总体而言,对于HBV DNA>2000/mL的肝癌患者,有必要抗病毒治疗,无论使用拉米夫定、恩替卡韦还是本文推荐的阿德福韦酯。需要注意的是,阿德福韦酯目前不是慢性乙肝的一线治疗。

另外,本文的标题欠妥当,其实研究的药物就是阿德福韦酯,没必要在标题里面扩展成“抗病毒治疗”;这项后期补救性注册的随机对照研究,作者注册在澳大利亚-新西兰的ANZCTR网站上,显得不走寻常路,clinicaltrials.gov不支持补救性注册?

 

Full citation: Huang G, et al, Antiviral Therapy Improves Postoperative Survival in Patients With Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Controlled Trial. Ann Surg, 2014. DOI: 10.1097/SLA.0000000000000858

中期肝癌:手术疗效优于介入

J Hepatol 2014; DOI: 10.1016/j.jhep.2014.03.012

米兰标准(Milan criteria)常用来筛选适合肝移植的早期肝癌患者,符合该标准的肝癌患者肝移植术后的生存率与肝硬化等良性肝病相似。米兰标准具体为:单个肿瘤且直径小于5 cm;肿瘤数目不超过3个且直径均不超过3 cm;没有肝脏外转移;没有血管侵犯。这个标准与BCLC分期的A期标准相似,BCLC B期的病人算是超越米兰标准。目前国际上权威的两个肝癌诊疗指南(美国的AASLD指南和欧洲的EASL指南)对肝癌患者治疗的推荐均基于BCLC分期。对BCLC B期(中期)的肝癌患者(单个肿瘤且直径大于5cm或多个肿瘤且直径大于3cm),两个指南均推荐介入(TACE)治疗而不是手术治疗。这样的分期标准显得过于严格和消极,国际上一直存在争议,日本和香港等亚洲地区学者的意见特别大,但无奈没有随机对照试验的数据来否定指南的推荐。

这项研究由东方肝胆外科医院周伟平教授主持,他们用随机对照研究试图来解决这个争议。173名超越米兰标准的肝癌患者参与本研究,他们随机接受潜在根治性的手术治疗或TACE治疗。术后对患者进行随访,比较两组的生存率。如下图所示,手术组的1-、2-、3-年生存率分别是76.1%、63.5%、51.5%,TACE组分别是51.8%、34.8%、18.1%,手术组显著优于TACE组(HR=0.434,P<0.001)。

2014-05-03_surgery_vs_TACE 

作者还进行了亚组分析,对于多发肿瘤的患者(肿瘤个数为2或者更多)而言,手术的优势同样明显,在此不再赘述。

尽管这个研究介绍起来很简单,但却算是一个field changing级别的研究,很大程度地挑战了AASLD和EASL指南。这两个指南主要由巴塞罗那的几个人制定,日后会不会接受来自于中国的证据,就只有走着看了。

 

Full citation: Yin L, Li H, Li AJ, et al: Partial Hepatectomy versus Transcatheter Arterial Chemoembolization for Resectable Multiple Hepatocellular Carcinoma Beyond Milan Criteria: A RCT. J Hepatol, 2014

乙肝相关肝癌术后辅助治疗:抗病毒可以一战

J Clin Oncol Sep 3, 2013; DOI: 10.1200/JCO.2013.51.8381

这是来自于第二军医大学流行病学系和东方肝胆外科医院的联合研究,是一个单中心研究。尽管研究的主体是一个临床试验,但通讯作者来自于流行病学系,是曹广文(Guangwen Cao)教授。

手术切除是肝癌最有效的治疗手段之一,但术后复发率居高不下,算是手术治疗的主要困境之一。尽管术后的抗复发治疗有一些探索,但还没有被广泛接受的有效手段。这项研究要探索的是:对于合并乙型肝炎的肝癌患者(或称“乙肝相关肝癌”),使用核苷酸类似物(包括拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯等)抗病毒治疗是否可以帮助减少术后复发,延长患者生存。该研究由两项研究组成,包括一个回顾性的分析和一个随机对照试验。研究对象是接受接受根治性手术的乙肝相关肝癌患者,术前HBV DNA>500/mL。回顾性研究中,作者对617名患者(治疗组和对照组分别是215和402人)进行分析,发现抗病毒治疗可以显著改善患者预后。但因为回顾性的研究中,往往病毒滴度比较高、依从性比较好的患者才倾向于接受抗病毒治疗,所以没办法解决治疗和对照组间的不均衡,故而作者在此基础上设计了随机对照试验,回顾性研究的结果在此也不再赘述。随机对照试验入组了180名患者,按照1:1的比例进行开放标签的治疗或空白对照。

中位随访40个月,治疗组生存率和无复发生存率均显著优于对照组,而且生存率的提高幅度非常大,相比较对照组,治疗组总体生存和无复发生存的HR值分别为0.26和0.48。进一步分析发现,治疗显著减少2年内的早期复发(这点与回顾性研究结果有些不同,从回顾性研究的生存曲线看,1年内的生存率改善则不明显)。因为慢性乙肝治疗指南推荐HBV DNA>10^4/mL的病人接受抗病毒治疗,于是作者根据HBV DNA水平进行分层分析,结果非常吸引人:病毒水平比较低的患者(HBV DNA<10^4/mL)同样可以从抗病毒治疗中获益,而传统观点认为,这部分病人的肝炎/肝硬化本身不能从抗病毒治疗中获益。

image ↑ HBV DNA<10^4/mL的乙肝相关肝癌患者可以从抗病毒治疗获益

另外,即使入组患者接受了随机分组,但是治疗和对照组之间还有5个因素不平衡,而且这5个因素均倾向于使治疗组获得更好的预后,故而作者做了分层分析。结果基本支持抗病毒治疗的益处。值得一提的是,HBeAg阴性的患者(通常意义的“小三阳”)同样可以获益。

因为从乙肝角度看,HBV DNA>10^4/mL的病人都推荐接受抗病毒治疗,这项研究则提供了新的证据,那就是HBV DNA介于500~10^4/mL的低病毒载量的肝癌患者,同样需要接受抗病毒治疗,即使不能抑制肝炎/肝硬化的进展,但至少可以减少肝癌复发,延长患者生存。

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