ASCO 2017 肝癌摘要选读 #ASCO17

关注 ASCO 年会上出现的肝癌治疗进展,已经成为最近几年的常规项目(最早一次是2012年)。今年比较丰收,其中两项研究可以改变肝癌的治疗现状:晚期肝癌的药物治疗除了索拉菲尼,也可以选择乐伐替尼;胆道系统肿瘤(包括肝内胆管细胞癌)术后可以使用希罗达来预防复发。今年选择了12项个人觉得比较重要的研究,总结如下:

 

卡培他滨减少胆道系统肿瘤(BTC)术后复发,延长患者生存

这是由英国研究者开展的多中心的随机对照研究(BILCAP研究),评估BTC患者在接受根治性手术(R0或R1切除)后,卡培他滨(希罗达)辅助治疗是否可以减少术后复发并延长生存期。研究一共募集了447例患者,包括肝内胆管细胞癌(iCCA,19%)、肝门部胆管癌(28%)、肝外胆管癌(35%)和肌层侵犯的胆囊癌(18%),按照1:1的比例随机接受卡培他滨治疗或者单纯观察。主要终点方面(ITT分析方式),卡培他滨可以改善患者OS(51 vs 36月,HR=0.80,P=0.097),校正后的HR=0.71(P<0.01);如果使用per-protocol分析方式,卡培他滨显著改善OS(53 vs 36月,HR=0.75,P=0.028)。卡培他滨组的RFS亦更优(ITT分析方式,25 vs 18月)。

另一项回顾性的研究不这么认为。将接受不同治疗的患者进行数据匹配是避免回顾性研究的偏倚的很好的做法,但是这项回顾性的研究显然跟多中心临床试验的结果相反。这起大宗的回顾性研究中,胆囊癌术后接受或不接受辅助治疗,总体生存期相似(22.6 vs 21.8月,P=0.6843),而辅助的放疗则可以延长生存期(27.8 vs 22.2月,P=0.0005)。回顾性研究不太靠谱可见一斑。

肝癌术后的辅助治疗领域实在是太干涸了。尽管肝细胞癌占较大的比例,但却没有一种辅助治疗被广泛认为是有效的。现在iCCA混在BTC中,获得了可能的突破,找到了可行的辅助治疗方式。当然,在没有看到在iCCA亚组中的分析结果之前,现在下结论还不够严谨。值得一提的是,我们中心也在开展iCCA术后辅助治疗的临床试验,将GEMOX静脉化疗与卡培他滨口服化疗做比较,目前已经募集了近40例患者,初步结果看,GEMOX静脉化疗要优于希罗达口服。

 

晚期肝癌药物治疗的替代选择:乐伐替尼(lenvatinib,E7080)

这是一项的开放标签的3期临床试验,将乐伐替尼和索拉菲尼在不可切除的肝癌患者中进行头对头比较,使用的是非劣效检验的设计方式。中国大陆也有多家单位参与这项研究。研究募集了954例患者,按照1:1的比例入组乐伐替尼(根据体重确定治疗剂量,体重≥60kg,12mg/d;<60kg,8mg/d)或索拉菲尼组。主要终点方面,OS在两组之间无差异(13.6 vs 12.3月,HR=0.92[0.79-1.06]),HR的置信区间没有覆盖到预设的非劣效的边界(1.08),从而可以认为乐伐替尼的疗效不劣于索拉菲尼了。在次要终点方面,乐伐替尼的PFS(7.4 vs 3.7月)和TTP(8.9 vs 3.7月)均优于索拉菲尼。乐伐替尼的ORR也高于索拉菲尼(24% vs 9%)。但不知道研究的盲性是如何设计的,PFS、TTP和ORR的结果目前不太可信。但无论如何,24%的ORR还是很让人振奋的,这是第一次在肝癌的3期临床试验出现了这么高的ORR数据了。

其实卫材公司早就放出了这个消息,但是对具体研究结果一直遮遮掩掩,我还一度担心会有什么猫腻,也许他们觉得ASCO这样级别的会议上发布结果更加合适。这项研究具有一定的历史意义,晚期肝癌的治疗领域,索拉菲尼一枝独秀了近十年。现在晚期肝癌患者终于有了新的选择了。

 

Y90微球的内放射治疗与索拉菲尼疗效相似

这是一项来自新加坡,由研究者发起的多中心的3期临床研究(SIRveNIB研究),在无血管侵犯且不伴肝外转移的晚期肝癌患者中,将Y90微球的内放射治疗与索拉菲尼进行直接比较。研究一共募集了360例患者。OS方面,两者相似(8.54 vs 10.58月,P=0.203),但内放射组的肿瘤缓解率更高(16.5% vs 1.7%,P<0.001),严重副作用较少(27.7% vs 50.6%)。两组之间的TTP、PFS则相似。

总算是有了一项随机对照的3期研究来证明放疗在肝癌治疗领域的价值了。

 

MET高表达的肝癌患者中,使用tivatinib(ARQ 197)亦不能改善预后

尽管2期研究的结果还挺让人振奋的,但这个3期临床试验(METIV-HCC)的结果却不符合预期。虽然早听说过了这项不幸的研究,但第一次看到相对完整的结果。这项研究在肿瘤组织MET高表达的肝癌患者中,评估tivatinib二线治疗的疗效,对照组是安慰剂。研究一共募集了1209例患者,其中589例MET高表达,按照2:1的比例入组治疗组(120 mg bid)和安慰剂租。在主要终点方面,治疗组和对照组的OS无差异(8.4 vs 9.1月,P=0.81),PFS亦无差异(2.1 vs 2.0月,P=0.72)。在所有预设的亚组中,tivatinib都未能改善患者的预后。

这是挺让人感伤的结果,这是第一项(?)以分子标志物指导肝癌靶向治疗的3期临床研究,可惜以失败告终。我们也曾经做了一些MET相关的研究,但发现肿瘤组织的MET表达与手术切除术后患者预后无关,这些结果也就没有总结成文。

 

维生素K可能增加索拉菲尼治疗的敏感性

这个来自于日本的小型2期随机对照研究。研究一共募集了44例患者。结果方面,接受维生素K联合索拉菲尼治疗的患者中位PFS长于索拉菲尼单用(3.7 vs 1.5月,P=0.001),疾病控制率更高(55% vs 18%,P=0.012),但中位OS相似(12 vs 11.5月,P=0.27)。从这个摘要看不出维生素K的剂量多少,怎么用的。

 

合并远处转移的肝癌患者,切除原发病灶可能仍有意义

尽管手术切除的指征在东西方之间和不同的中心之间存在较大的差异,但远处转移被普遍认为是手术切除的禁忌证。从理论上讲,合并远处转移的患者,大多死于肝内病灶的进展,而不是远处转移灶的进展,因此切除肝内原发病灶仍应具有一定的意义。国内有研究者分析了SEER数据库中的一组患者,发现原发灶切除显著改善了总体生存期(HR=0.310,P<0.001)和肿瘤相关的生存期(HR=0.326,P<0.001)。此外,作者还使用了他们中心的一组数据做了验证。这无疑扩大了手术切除的适应证,但还是需要前瞻性的研究予以最终验证。

肝癌的药物治疗越来越丰富的今天,其中乐伐替尼和Opdivo的治疗晚期肝癌的ORR也达到了20%以上,手术切除原发灶联合术后药物治疗——这种适用于结直肠癌肝转移的治疗模式——有望会推广到晚期肝癌的治疗上。

 

推迟治疗与晚期患者的死亡风险降低相关,但与早中期患者的死亡风险无关

作者回顾了美国一组742例肝癌患者,其中30%的治疗出现了推迟治疗(治疗时间比确诊时间晚60天以上)。作者分析了推迟治疗是否会增加患者的死亡风险,但结果却发现,对于BCLC 0、A、B期患者而言,推迟治疗不影响死亡风险;但对于C期患者,推迟治疗与死亡风险下降有关。进一步分析表明,推迟治疗的患者中,有更高的比例接受了根治性治疗(32.9% vs 16.3%)或针对肝脏的治疗(43.4% vs 36.3%)。也许,即使治疗推迟了两个月,但因为病情获得了充分讨论,故而反而会降低死亡风险。

 

长期服用二甲双胍者索拉菲尼治疗的敏感性下降

这是一个有趣的研究,回顾性地比较合并糖尿病的肝癌患者在接受胰岛素治疗或二甲双胍治疗(治疗时间不少于5年)时索拉菲尼治疗的敏感性。研究发现,接受二甲双胍治疗者,PFS、OS和肿瘤控制率均劣于接受胰岛素治疗者。如下表所示:

无糖尿病者 糖尿病+二甲双胍 糖尿病+胰岛素
PFS/月 3.7 1.9 8.4
OS/月 10.8 6.6 16.6
首次CT评估时的肿瘤进展率 38.8% 75.8% 14.7%

作者的总结是,长期的二甲双胍治疗可能会增加肝癌的侵袭性,降低索拉菲尼的敏感性;反过来,胰岛素的治疗可能会增加肝癌对索拉菲尼治疗的敏感性。

 

MEK抑制剂trametinib在耐药的胆囊癌的治疗中,并不优于氟尿嘧啶或卡培他滨

这是一项随机对照的2期临床试验(SWOG S1310研究),在吉西他滨+铂类治疗耐药的胆囊癌患者中,比较trametinib与氟尿嘧啶或卡培他滨的疗效。研究一共募集了53例患者,但仅仅这53个病例,已经看出来trametinib的OS劣于化疗(4.3 vs 8.0月,P=0.05),PFS也更差(1.3 vs 2.8月,P=0.01)。从这个很初步的数据可以看出,对于不经选择的胆囊癌患者,使用MEK抑制剂的治疗至少是无用的。如果MEK抑制剂无害的话,氟尿嘧啶或者希罗达作为胆囊癌的二线治疗也挺合理。因为胆道系统肿瘤(BTC)的共通性,这个研究结果可以推广至其他的类型的BTC。

 

索拉菲尼的起始剂量和治疗强度可能与疗效无关

因为全量的索拉菲尼治疗(400mg bid)往往难以耐受,在实践中,有不少医生都是从小剂量开始使用(“小剂量起始”,例如200mg bid),根据耐受情况,逐渐加量。在治疗过程中,很多患者也不得不减量,根据患者的治疗强度分为高强度、中强度和低强度三个等级(>75%、50-75%和<50%的药物用量)。这项回顾性的研究发现,在OS方面,小剂量起始者生存率与全量起始者无差别(8.9 vs 9.4月,P=0.15),而治疗强度则与预后相关,三个治疗强度的中位OS分别为9.5、12.9和7.1月(P=0.005)。但多因素生存分析中,治疗强度则与OS则不相关。

 

白蛋白结合紫杉醇+吉西他滨治疗晚期胆管癌的单臂2期研究(PrE0204研究)

这个化疗方案是晚期胰腺癌的用法,介于胰腺癌和胆道系统肿瘤的共通性,将这个化疗方案挪用到晚期胆管癌也符合情理。研究一共募集了74例患者,研究的主要终点方面,6月PFS为54.7%,看起来优于历史对照。中位PFS为6.5月,中位OS为10.3月,看起来可以接受。这个化疗方案的副作用与用于治疗晚期胰腺癌时相似。值得一提的是,这个化疗方案不仅昂贵,而且繁琐,每4周为一个疗程,其中前3周每周都得去医院用一次药,比我们用个GEMOX方案还要繁琐。

 

PD-L1单克隆抗体durvalumab的1/2期临床试验结果

Duravalumab是阿斯利康公司开发,已被FDA批准用于转移性尿路上皮癌的二线治疗。这是duravalumab在晚期实体癌研究中的一部分,该研究中募集了40例肝癌患者,其中93%接受过索拉菲尼治疗。治疗副作用方面看起来可以接受,主要是乏力、肝酶升高。药物疗效方面,ORR为10.3%,疾病控制率33.3%,中位OS 13.2月。总体看起来,疗效似乎不优于nivolumab。但值得期待。

另一个免疫检查点抑制剂nivolumab在肝癌的1-2期临床试验(CheckMate 040)的结果再次出现在ASCO上,因为结果已经发表了,就不再介绍了。

 

PD-1抑制剂治疗肝癌,目前已知的信息

今年的 ASCO 会议上,Nivolumab(BMS 公司,商品名 Opdivo)治疗晚期肝癌的 I/II 期临床研究(即 CheckMate-040 研究)的初步结果被公布。这项研究包括两个部分,分别是剂量爬坡研究和队列扩展研究。目前我们已经获知了这样一些信息:

疗效方面:

  • 在剂量爬坡研究中,疾病控制率65%左右,相比较索拉菲尼大约是40%;8/46(17%)的患者肿瘤体积下降超过30%;17/46(37%)的患者肿瘤体积有下降。7/46(15%)患者获得了疾病缓解,其中5位在3个月以内就可以观察到了疗效。
  • 在扩展研究中,45/204(22%)的患者肿瘤负荷下降超过30%;35/214(16%)的患者可以达到客观缓解,在治疗有反应的患者中,其中大部分(29/35(82%))在3个月内可以观察到疗效。换言之,如果在治疗3个月之后,肿瘤仍然进展,可以考虑停药,放弃抗 PD-1 治疗了

两项研究均发现肿瘤组织PD-L1的表达与治疗反应无相关性。

乙肝相关肝癌患者中,极少部分患者出现血清 HBsAg 水平下降。抗丙肝病毒效果似乎更确切,在丙肝相关肝癌患者中,可以观察到少部分患者HCV RNA水平下降。

在扩展研究中,110/214(51.4%)的患者治疗中断,最主要的原因是疾病进展。这个数值比索拉菲尼要低,在SHARP研究中,索拉菲尼的治疗中断比例为76%。

跟PD-1治疗其他肿瘤的副作用相似,在肝癌治疗中,还出现了转氨酶、脂肪酶和淀粉酶上升。

因为目前公布的结果还比较初步,所以只能作为参考。

 

update 2017-01-24,在 Gastrointestinal Cancers Symposium (GICS) 2017 年会上,没有公布进一步的结果。

update 2017-04-26,完整的研究结果发表在 Lancet 杂志上了,结果跟本文描述的基本一致。El-Khoueiry AB, et al: Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017

ASCO 2016 肝癌摘要选读 #ASCO16

最近几年的常规项目,就不废话,直奔主题了。

晚期肝癌:精氨酸降解酶作为二线治疗

多中心的3期临床研究,精氨酸降解酶作为索拉菲尼的二线治疗,将精氨酸降解酶ADI-peg 20与安慰剂比较。研究一共募集了635例患者,其中多数患者索拉菲尼耐药或不能耐受,按照2:1的比例接受ADI-peg 20(18 mg/m2/week)或安慰剂治疗,研究终点方面,OS无差异(7.8 vs 7.4月,P=0.884),PFS亦无差异(2.6 vs 2.6月,P=0.075)。副作用方面,两者相似。亚组分析上出现了一些苗头,精氨酸清除大于8周的患者中位OS显著优于不超过4周的患者(12.3 vs 7.3月,P=0.0032),此外,瓜氨酸上升超过8周的患者的中位OS也显著长于不超过4周的患者(11.6 vs 3.5 月,P<0.0001)。

中期肝癌:介入基础上加用索拉菲尼不能进一步提高疗效

来自英国的多中心的3期临床研究,中期肝癌,TACE+索拉菲尼 vs TACE+安慰剂,按照1:1比例入组,计划入组412例患者,但在2015年7月的中期分析时终止了该研究。实际上,294例患者参与了本研究,这些患者来自于英国的20个中心。结果方面,在介入基础上加用索拉菲尼未能进一步提高介入的疗效:中位PFS方面,7.8 vs 7.7,P=0.85;中位OS方面,18.8 vs 19.6月。这个叫做TACE 2的研究结果与前面提到的SPACE研究结果一致。

回顾性研究:部分门脉癌栓患者积极手术依然有意义

来自日本的回顾性研究提示,对于合并门脉癌栓的部分患者,积极手术干预是有意义的。6,474名合并门脉癌栓的肝癌患者纳入了该研究,其中2,093例接受了肝切除手术, 4,381例接受了其他治疗。经过一番PSM之后,肝切除和其他治疗组分别有1,786和3,758患者纳入了分析,结果显示,肝切除组的中位OS显著较长(2.41 vs 1.38年,P< 0.001),进一步分析显示,对于癌栓累及门静脉主干的患者,手术没有额外的益处。换句话说,除了门脉主干癌栓的患者,其他患者的积极手术仍然是有意义的。

2016-06-22 更新,该研究的全文发表了出来。

晚期肝癌:nivolumab作为二线治疗

这项1-2期的CheckMate-040研究评估PD-1抑制剂nivolumab作为肝癌肝癌的二线治疗的初步疗效。研究一共募集了206例肝癌患者,其中3/4伴有肝外转移灶,7%伴有血管侵犯,64%此前接受过索拉菲尼治疗。药物的主要副作用是乏力和瘙痒,3-4级的副作用发生率14%,主要是ALT和AST升高。在可评估治疗反应的患者中,39%(68/174)的病人肿瘤负荷缩小,客观缓解率(ORR)为9%(8/91),6月生存率为69%。使用免疫组化检测肿瘤中的PD-L1表达情况,发现不管组织中是否有PD-L1的表达,都可以观察到部分患者肿瘤缓解。

晚期肝癌:索拉菲尼基础上加用阿霉素化疗不能进一步增加疗效

多中心的3期临床研究,叫做CALGB 80802 (Alliance),在募集到346例患者时进行了中期分析时,被提前终止。阿霉素的使用是60 mg/m2,每21天使用一次。疗效方面,索拉菲尼+阿霉素联用组并不比索拉菲尼单用更好,中位OS:9.3 vs 10.5月;中位PFS:3.6 vs 3.2月。联合用药组副3-4级的血液学副作用更多,37.8% vs 8.1%;非血液学副作用相似。

晚期肝癌:生长抑素类似物作为二线治疗观察到一些疗效

2期临床研究。SOM230是一个生长抑素类似物,比奥曲肽有更强的受体亲和能力。因为40-50%的肝癌表达生长抑素受体,因此值得评估SOM230的疗效。研究募集了26例患者,他们中多数曾经接受过多种治疗,68%接受过索拉菲尼治疗,药物使用方式是60 mg 肌注,每28天使用一次。初步的结果方面,疾病控制率DCR为26%,肿瘤进展时间介于1月至14月以上,在轻度缓解(minor response)和疾病稳定的患者中,可以观察到血清IGF-1的下降,下降幅度介于2.6-16倍。

早期肝癌的局部治疗:冷循环微波与射频消融疗效相似

单中心的3期研究,来自北京301医院。研究募集了403例肝癌患者,按照1:1的比例接受冷循环微波治疗(cooled-probe microwave ablation)或者射频消融治疗,局部肿瘤进展率方面,冷循环治疗有一些不显著的优势(5年局部进展率11.4% vs 19.7%,P=0.11),两组患者总体生存相似(5年,67.3% vs 72.7%,P=0.91)。5年肝内转移率和肝外转移率亦无统计学差异。

中晚期肝癌:介入治疗后使用地塞米松可提高疗效,降低副作用

日本千叶大学的单中心研究,评价介入治疗术后加用地塞米松的疗效。在介入治疗后的前3天内给药,治疗组分别予以20 mg、8 mg和8 mg的地塞米松静脉注射,对照组则给予生理盐水注射。此外,两组患者在第1天均使用了格拉司琼镇吐治疗。119例患者接受了1:1比例的随机分组。很怪异的结果是(这点很难解释),地塞米松组患者肿瘤完全缓解率更高(47.5% vs 10.2%,P < 0.001);副作用方面,在介入后5天内的发热(28.8% vs 72.9%)、恶心和呕吐(27.1% vs 47.5%)、缺氧(低氧血症?33.9% vs 47.5%)在地塞米松组均显著低于对照组。


附上一个胆囊癌的研究:

无法切除的胆囊癌:吉西他滨基础上加用奥沙利铂或顺铂疗效相似

单中心的3期研究,在晚期/无法切除的胆囊癌中比较两种化疗方案的疗效,分别是mGEMOX和GemCis。两种方案的每个周期中,d1和d8均给药,而且两次给药相同,都包括铂类和吉西他滨。研究一共募集了243例患者,按照1:1的比例进行分配患者。两组患者接受的中位化疗周期数都是4,分别有33.4%和25.8%的患者完成了化疗方案。OS方面,9 vs 8月(P=0.152),PFS方面,6 vs 4.5月(P=0.12),生存超过1年的患者的比例 29.4% vs 18.5%(P=0.442)。客观缓解率 23.5% vs 22.6%。这些结果提示,6个周期的mGEMOX化疗效果与8个周期的GemCis相似,至于选择何种治疗,都可以。

ASCO 2015肝癌摘要选读

3期研究:S-1作为索拉非尼耐药后的二线治疗(S-CUBE研究)

在日本开展的一个3期临床试验,募集了334名索拉非尼耐药的晚期肝癌患者,按照2:1的比例入组S-1(替吉奥)治疗或对照组。主要终点方面,S-1与对照组没有差别(337.5天 vs 340.0天HR=0.86,P=0.220),但S-1可以显著延长PFS(80天 vs 42天,HR=0.6,P<0.001),S-1的客观缓解率也较高,但是没有统计学差异(5.4% vs 0.9%,P=0.068)。S-1单药化疗在晚期肝癌领域看起来前景堪忧。

 

2期研究:化疗基础上联用EGFR抗体不能为胆道系统肿瘤治疗增效

一项随机对照的2期研究,共93例患者入组本项研究,这些患者均为KRAS野生型的胆道系统恶性肿瘤(BTC)患者,患者按照2:1比例随机分组,分别接受吉西他滨/顺铂+EGFR抗体(帕尼单抗Panitumumab,安进公司,联用组)或吉西他滨/顺铂化疗。毒性方面,联用组皮肤毒性更多,其他严重副反应发生率相似。半年PFS率相似(55% vs 73%),中位PFS时间相似(6.7月 vs. 8.2月,HR=0.73),中位生存时间亦相似(12.8月 vs. 21.4月,HR=0.74)。应该说联用组的趋势显得更差,这也意味着在BTC领域探索EGFR抗体希望渺茫。

 

CTLA4抗体在肝癌领域的初步探索

这项研究中联合了tremelimumab(CTLA4抗体)和介入或射频治疗。介于目前CTLA4这个靶点极其热门,我还是关注了一下这项只纳入了20例患者的探索性研究。初步结果也很值得一提,局部治疗中不能覆盖的病灶中,40%的病灶可获得部分缓解;5/7患者的血清HCV水平明显下降(丙肝的免疫耐受转变为了免疫激活?);6周后的肿瘤活检提示,所有病人的免疫细胞浸润增加。有戏的样子。

 

2期研究:索拉非尼联合介入治疗优于索拉非尼单用

一项随机对照的2期研究,108例中晚期肝癌患者如组,随机接受索拉非尼+介入(n=66)或索拉非尼单用(n=42)治疗,随访中,两组患者的中位生存期分别为10.6月和8.7月(初步HR=0.68),平衡了两组的临床病理特征之后,HR=0.60,P=0.031。

 

2期研究:nintedanib与sorafenib在晚期肝癌的头对头的对比

将分别在白人和亚洲人种中开展的2期临床试验的数据做了聚合,然后再分析。这两项2期研究都是随机对照方式设计的。共有188名晚期肝癌患者参与这项研究,按照2:1的比例接受nintedanib或sorafenib治疗。Nintedanib是一种多靶点的血管生成抑制剂,靶点包括VEGF、PDGF和FGF的受体。随访中,两组的TTP相似(3.7月 vs 3.9月,HR=1.31),总体生存相似(11.4月 vs 11.0月,HR=0.91),3级及以上不良反应发生率方面,nintedanib较低,副作用引起的药物减量发生率亦较低,但引起的停药率稍高。整体而言,nintedanib看起来挺有戏的,但是跟索拉非尼开展更大规模的头对头3期临床研究估计在伦理上难以通过。

 

病例对照研究:激素替代治疗可能减少肝癌发病

病例组是女性肝癌患者(n=235),对照组是罹患除胃肠道肿瘤外的其他系统肿瘤患者(n=257)。曾使用口服避孕药的比例在对照组和病例组分别是75.1%和61.3%(P=0.001),OR=0.57。曾经服用雌激素在对照组和治疗组分别是49.8%和30.6%(OR=0.38,P=0.001),两者相加的比例分别是89%和75%(OR=0.47,P=0.01),并且存在量效关系,应于雌激素替代治疗<5年、5-10年和>10年的人群,肝癌发病危险性的OR值分别为0.53、0.37和0.35。

 

回顾性研究:肝外胆管细胞癌术后使用S-1可预防复发

胆道系统肿瘤预后很差,这个自不必说,部分病人可以获得手术机会,但是术后复发率非常高,甚至比肝细胞癌复发率高。但跟肝细胞癌一样,术后缺少预防复发的有效手段。这项来自于日本的回顾性研究共纳入了154例接受根治性手术的患者,将治疗组和对照组进行PSM后比较,结果显示术S-1(替吉奥)口服可以有效降低术后复发率,S-1组术后3年和5年的无复发生存率分别是59.5%和47.6%,对照组分别是29.6%和22.2%;3年和5年总体生存率方面,S-1组分别为74.8%和52.5%,对照组分别为42.3%和25.0%。

 

前瞻性研究:肝门阻断超过50 min亦可接受

来自国内东方肝胆外科医院的研究.在肝切除过程中,连续肝门阻断超过50 min且没有间断,这点比较夸张。但这项研究显示,连续阻断50 min的安全性与间断肝门阻断相似,而且因为不需要间断开放肝门,连续阻断反而减少了术中出血,减少了输血的几率。

 

前瞻性研究:肝内多发肿瘤患者手术残留率较高

同样是来自于东方肝胆外科医院的研究,151例接受肝癌根治手术且肝内肿瘤多发的患者,在术后一月接受DSA检查。研究显示,术后一月DSA检查中,高达38.4%的患者可发现病灶残留。这个数据很夸张,但可能是真相。

 

前瞻性研究:解剖性肝切除优于局部切除

来自日本的研究,但不算是随机对照研究,研究纳入了209例接受手术的肝癌患者,156例最终接受解剖性肝切除,53例未能接受解剖型切除。随访并进行了PSM配对分析,解剖性肝切除很大程度上降低复发(OR=0.09)比降低疾病相关的死亡率(HR=0.38)。这提示,完整切除肿瘤相连的Glisson系统可以很大程度上减少肿瘤的肝内复发。

 

回顾性分析:社会经济学因素与ICC的预后

这是对SEER数据库的回顾性分析,对于不能切除的肝内胆管细胞癌(ICC)患者而言(n=5,409),年龄<70岁、白种人、阿拉斯加人、城镇居民、高学历、高收入患者总体生存时间相对较长,预后较好。

 

ICC的LCSGJ分期

LCSGJ在挑战TNM分期系统方面战斗力顽强,这项研究中,他们再次对ICC的TNM分期系统提出质疑,他们的分析显示,肿瘤大于2 cm、主肝管侵犯都是重要的预后信息,应该纳入临床分期中。而新版TNM分期系统将“periductal invasion(管道周围侵犯)”纳入分期系统,简直莫名其妙。

 

回顾性研究:乙肝和丙肝相关肝癌的对比

这是MD Anderson Cancer Center开展的一项回顾性研究,纳入了815例肝癌患者,其中丙肝相关肝癌472例,乙肝相关肝癌343例。分析结果跟临床印象比较符合,那就是:乙肝相关肝癌发病较早,肿瘤分化较差,门脉累及更多,肿瘤更大,受累肝脏更多,AFP更高,CLIP分期更晚;丙肝相关肝癌患者合并肝硬化比例更高,饮酒和吸烟史更多,合并糖尿病的比例更高。但是,两类患者的一年生存率和中位生存时间相似。

ASCO 2013肝细胞癌摘要阅读

终于有时间读一些东西。整体而言,ASCO年会对肝细胞癌的关注还是不多;让人无语的是,尽管中国人发病最多,但在ASCO 2013的肝癌摘要上却很少能见到中国人的身影。本文介绍发表的与肝癌相关的摘要(不包括仅电子出版的摘要),筛选出了其中肝细胞癌相关的研究,做简单介绍。因为晚期肝癌已经有了索拉非尼这个标准治疗方式,新发展的局部或全身治疗要么是跟索拉非尼联用的一线治疗,要么就是作为索拉非尼的二线治疗。

 

一线治疗:使用阿霉素洗脱微球的TACE(DEB-TACE)+索拉非尼的2期临床试验

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4124)

DEB-TACE治疗前一周开始使用索拉非尼,在随后的6个月中接受4次的DEB-TACE治疗。有50名患者完整参与了这个项目。疾病控制率达到98%,出现无法治疗的肿瘤进展(TTUP)的中位时间为11.9月,其中BCLC A/B期患者为22.9月,C期患者为6.2月(P=0.01)。中位生存时间为24.5月(95%CI, 14.3-35),其中A/B期患者为33.7月,C期患者为17.1月(P=0.001)。尽管这是一个无对照的2期临床试验,但结果很让人振奋。研究者来自于约翰-霍普金斯大学。

一线治疗:索拉非尼 vs 索拉非尼+吉西他滨+奥沙利铂联用(GEMOX)

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4028)

随机对照,2期,来自法国的研究。共纳入94名不能切除的肝癌患者,肝功能Child A级。其中门脉癌栓29%,肝外转移69%。索拉非尼单用和GEMOX联用组:4月内无进展生存率分别为54%和61%,中位无进展生存时间分别为4.6月和6.2月,中位生存时间分别为13.0月(10.4-22.2) 和13.5月(7.5-19.1)。作者对GEMOX联用的安全性和疗效表示满意,并表示要进一步探索。但我眼拙,疗效方面还看不到满意的地方。

一线治疗:索拉非尼+卡培他滨+奥沙利铂(SECOX)

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4117)

单臂、多中心的2期,香港和新加坡的联合研究。

51名晚期肝癌患者参与该研究,90%的患者为BCLC C期,80%有肝外转移。肿瘤反应率为16%(均为部分缓解),62%的患者肿瘤稳定超过8周,中位肿瘤进展时间为5.29月,中位无进展生存期为5.26月,中位生存率为11.73月。作者对总体结果表示满意,期待SECOX方案与索拉非尼单用的随机对照试验。

一线/二线治疗:TGF-β抑制剂(LY2157299)

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4118)

适合索拉非尼治疗或者在索拉非尼治疗时进展的患者纳入本研究,入组的都是AFP升高的患者,以便于使用AFP监测抗肿瘤疗效。患者随机接受160mg/天的低剂量或者360mg/天的高剂量治疗。106名患者纳入了本研究,接受过索拉非尼治疗的患者比例分别为78%和83%。中位肿瘤进展时间(TTP)为12周,其中低、高剂量组分别为12.6周、10.9周;其中未接受过索拉非尼治疗的患者,中位TTP是18.3周。按照肝癌发病的危险因素分层,未饮酒者的TTP显著长于饮酒者(12.1周 vs 6.1周)。20%的患者AFP的下降幅度超过25%。根据这些结果,作者拟选取高剂量的LY2157299进行下一步研究。

二线治疗:PF-03446962 (ALK-1单抗)的1期临床研究

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4121)

ALK-1是TGF-β的特异性受体,PF-03446962是ALK-1的单克隆抗体。索拉非尼治疗进展或无法耐受的24名患者参与了本项研究。药物的安全性尚可,3-4级的副作用包括血小板减少(12.5%)、脂肪酶升高、AST升高和腹痛(后三者的发病率均为4.2%)。抗ALK-1特异性的副反应毛细血管扩张症的发生率是8.3%。本组患者未观察到肿瘤部分或完全缓解,治疗12周后的肿瘤控制率为29.2%,中位TTP是3.0月。对于其中7名患者,药物治疗与患者肿瘤稳定超过12周相关(?)。作为索拉非尼的二线治疗,这样的数据尚可以接受,故而作者认为这个药物值得进一步研究。

标志物:VEGF及VEGFR的基因多态性与索拉非尼治疗毒性及疗效的相关

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4123)

作者检测了73名肝癌患者的组织标本中的VEGF-A、VEGF-C及VEGFR-1,-2,-3分子的单核苷酸多态性(SNP)。发现VEGF-A rs833061 T>C,rs699947 C>A和rs2010963 C>G多态性与各级不良反应及皮肤毒性反应显著相关。而具有各级不良反应和皮肤毒性反应的患者无进展生存期和总体生存期更佳(P值均小于0.05)。因此,对这些位点的基因检测可能有助于预测抗血管生成治疗的副作用及疗效。

观察性研究:乙肝相关肝癌和丙肝相关肝癌的VEGF通路相关分子的表达对比

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4115)

研究纳入了131病人,其中乙肝相关肝癌和丙肝相关肝癌分别为72%和28%。两组患者p-ERK和Raf激酶抑制蛋白表达率无差别。丙肝相关肝癌的VEGF表达率更高(95% vs 72%,P=0.005),H评分也更高(289.5 vs 248.8,P<0.001)。

一线治疗:Pexa-Vec(JX-594)与索拉非尼的序贯治疗

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4122^)

Pexa-Vex是一种溶瘤免疫疗法,前面有日志曾经介绍过。这是来自于同一研究者的报道,就不做详细介绍了。这个研究的结论是Pexa-Vec瘤内治疗后,再接受索拉非尼序贯治疗,毒副反应可以耐受,且在影像学上可以观察到一些治疗反应。

流行病学:糖尿病是罹患肝癌的独立危险因素

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4029)

近20年来英国的肝癌发病率上升了40%,而2型糖尿病被怀疑是一个危险因素。这是一个病例-对照研究,纳入了724名肝癌患者与340名无肝癌的慢性肝病患者(对照组)。肝癌组和对照组糖尿病的比例分别为39%和10.3%,年龄、性别、糖尿病、血色素病、肝硬化、酗酒和Child分级都是肝癌发病的危险因素,其中糖尿病的优势比是5.74(3.9-8.3,P<0.001),多因素分析发现,胰岛素治疗糖尿病也是一个危险因素。对于肝癌患者而言,是否并发糖尿病与生存时间不相关;但对于并发糖尿病的肝癌患者而言,二甲双胍治疗者的生存期更长(31月 vs 24月,P=0.016,HR=0.74)。

流行病学:性别对肝癌患者生存的关系

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4128)

这是来对SEER数据库的分析结果,包括了38,250名肝癌患者,其中76%为男性,男性和女性肝癌诊断时的中位年龄分别为61岁和68岁。总体生存率方面:55岁以下的人群,女性相对于男性的相对危险度为0.83(95%CI 0.78-0.89);55岁及以上,相对危险度为0.95(95%CI 0.92-0.98);65岁及以上,相对危险度为0.98 (95%CI 0.94-1.01)。看起来,性别对于肝癌总体生存的保护作用只存在于围绝经期或绝经前期的女性。这也好理解,55岁之前才有足量的雌激素保护她们。

一线治疗:索拉非尼上市后的临床监测

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)

尽管索拉非尼被FDA批准用于晚期肝癌患者,而不管患者的肝功能分级,但索拉非尼的两个3期临床试验都是基于Child A级的患者,将它用于肝功能较差的Child B级患者,临床医生总会有所顾虑。这个叫做GIDEON的前瞻性临床研究,收集了全球超过3,000名的索拉非尼治疗患者的数据。整体而言,副作用和药物引起的副作用在不同Child分级患者中相似。其中,Child B级的患者接受的平均治疗剂量稍大,而Child A级患者接受治疗的疗程更长。Child A级和B级患者的中位生存时间分别为4.7月(95%CI:4.3-5.2)和4.4月(95%CI:3.5-5.5)。对于Child B级的患者,评分越高,预后越差:7分、8分和9分的患者的中位生存时间分别是:6.2月(95%CI:4.9-8.7)、4.8月(95%CI:4.1-6.9)和3.7月(95%CI:3.0-5.1)。

 

===下面的几个临床试验正在招募患者,还没有结果可报道===

二线治疗:Regorafenib

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr TPS4163)

Regorafenib是一个VEGFR2-TIE2酪氨酸激酶抑制剂,算是一种抗血管生成药物。这是一个随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验,目标患者是索拉非尼治疗过程中肿瘤进展的患者,打算募集530名患者。拟将患者按照2:1的比例进行随机分组。

二线治疗:Pexa-Vec的溶瘤免疫治疗

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr TPS4161^)

研究名称叫做TRAVERSE,旨在评估Pexa-Vec作为索拉非尼的二线治疗,是一个随机、最佳支持作为对照的2b期临床试验。患者按照2:1的比例随机接受Pexa-Vec治疗或最佳支持治疗。

一线治疗:Nintedanib对索拉非尼的头对头临床试验

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr TPS4160)

Nintedanib是一个口服的酪氨酸激酶抑制剂,靶点包括VEGF、PDGF和FGF信号通路。在这个2期临床研究中,患者按照2:1的比例随机接受nintedanib或索拉非尼治疗,预期2013年年底可以获得研究结果。

二线治疗:Tivantinib的3期临床试验

J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr TPS4159)

Tivantinib是HGF的受体MET的抑制剂。这是一个3期临床试验,目标患者是在前期的全身治疗(包括索拉非尼)过程中进展或无法耐受的者,且肿瘤组织免疫组化染色证实MET高表达者。计划募集303名患者,按照2:1的比例随机接受tivantinib或安慰剂治疗。预期2015年中期可以完成研究。

半世纪以来肝癌诊疗的主要进展

ASCO(美国临床肿瘤研究学会)每年年末都会总结该年度癌症研究进展(Clinical Cancer Advances),今年的主要进展跟肝癌完全无关,这也算是意料之中的事情。但循着这个报告翻到了ASCO旗下的一个有趣的网站 CancerProgress.net,主要在于向公众分享肿瘤的临床诊疗进展。于是把肝癌的部分摘要翻译出来,回顾的起始点是上世纪60年代,虽然不够久远,但说实在的,在这之前值得称道的进展几乎可以忽略不计。

需要额外说明的是,这是从美国的角度来评估每项临床进展的重要性,难免有所偏颇。另外,本人在文中做了一些注解,恕不另行标注。

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  • 1960年代早期 乙肝病毒——肝癌的主要元凶被发现

Baruch Blumberg团队首次从血液中分离出了乙肝病毒,而这个病毒一直被怀疑是肝癌的致病因素,在其后的数十年中,两者关系的终于被确立。值得补充的是,尽管Blumberg还发明了乙肝的诊断方法和乙肝疫苗,但他于1976年获得诺贝尔生理学与医学奖的主要成就却是发现了朊病毒(库鲁病的致病病原体)。

  • 1957-1970 部分肝部分手术

在1957年,法国学者 Henri Bismuth 首次对肝脏解剖进行了完整描述,其中包括肝脏的8个功能分段,并沿用至今。该发现直接促成了肝癌的手术治疗方式的出现。随着对肝内解剖的进一步精确了解,在此后的二十年中,外科医生得以安全地对特定的肝段和亚肝叶做切除,相关手术方式使得很多病人获得了根治性手术的机会。

  • 1963 肝移植手术

Thomas Starzl 首次开展了肝移植手术,最初接受肝移植的3名患者中的1例是肝癌患者。尽管最初的这些患者只能在术后生存不超过1个月,但该术式在后来的数十年中被持续改进。到1990年代,肝移植已经成为某些肝癌患者的标准治疗手段之一,这些病人的生存期获得数年的延长,甚至获得了肝癌根治。

  • 1964 评估肝功能的手段

许多罹患肝癌的病人同时并发肝硬化,肝硬化常常是大量饮酒(或慢性肝炎)所致的肝组织瘢痕化,从而影响肝功能。在1964年,研究者第一次使用有效的方法来评估肝脏的工作状态,这很大程度上决定了肝癌的治疗方式。此后该方式得到了进一步修正,现在被称作Child-Pugh评分系统的方法在1970年代被最终建立。这个系统现在临床上仍然在用,评估因素包括3个特定的血液检查指标、腹水和患者的认知功能。

  • 1965 放射性同位素治疗不能切除的肝癌

研究者首次报道使用 Y90 放射性同位素治疗不能切除的肝癌,在这之前,这部分病人没有有效的治疗供选择。Y90 与玻璃或树脂珠子连接形成了微球,将微球种植在肝脏内,对肿瘤和周围组织提供放射性的治疗,从而缩小肿瘤或延缓肿瘤进展。如今,Y90治疗局限于部分肝癌患者,例如肿瘤侵犯临近大血管的轻度肝硬化患者。

  • 1975 首次发现对肝癌有效的化疗药物

对于晚期肝癌患者,研究者首次报道单用阿霉素可获得临床反应。这个研究的结果不能被其他团队所重复,所以发表之后引发了大量争论。但阿霉素还是成为了可接受的标准治疗,但是一致的意见还在于,肝癌还需要更有效的治疗方式。

  • 1970年代后期 丙肝病毒的沉默流行导致肝癌病例增多

主要是因为丙肝病毒的流行,1970年代后期至1990年代前期期间美国肝癌的新发病例翻了一番,而丙肝病毒本身在1980年代才被发现。这些肝癌病例中的多数是因为在1960至1970年代期间感染了丙肝病毒。他们中的很多人因为静脉药物的使用、输血和其他医源性的暴露而感染,而这样的“沉默流行”直到1992年后的全球性的警示和广泛的血液筛查才得以终止。丙型肝炎之所以被称作“沉默流行”是因为他很少引起临床症状和体征,直到出现严重的肝损伤发生。如今,据估计,美国肝癌中的一半因为丙肝病毒感染所致,但如果能早期治疗,如今丙肝病毒的感染可以认为能获得根治。全球范围内,丙肝病毒的感染与肝癌的关系更加严重,部分因为某些地区没有健全的卫生系统,在这些地方不能对丙肝进行筛查和治疗。

  • 1981 第一个癌症预防疫苗出现:乙肝疫苗

FDA批准了预防乙肝病毒感染的疫苗,乙肝病毒本身是肝癌的主要病因之一;1991年,美国开始对所有儿童常规接种乙肝疫苗;2007年,15周岁以下的儿童急性乙肝的发病率下降幅度高达98%。

疫苗的作用在世界上其他国家还没有这样成功,特别是在亚洲部分地区,而这些地区乙肝病毒广泛流行。世界范围内,慢性乙肝病毒感染还是一半左右的肝癌的诱发因素。随着时间发展,对那些儿童时期接受过疫苗接种的成年人而言,常规疫苗接种可以预期降低美国和全球的肝癌的发病。

  • 1983 消融治疗用于治疗不能手术的肝癌

一种叫做肿瘤消融的新技术可以帮助缩小肿瘤,对某些病例而言,甚至可以摧毁整个肿瘤,而这些患者因为肿瘤的位置和其他因素等,本不适合接受手术治疗。对于某些患者而言,这种方法使患者避免大的肝脏手术。使用该技术,外科医生在影像设备的引导下,患者静坐时,将抗肿瘤治疗直接引入到肿瘤内部。最初,医生使用酒精来消融,酒精可引起肿瘤细胞的脱水从而杀死肿瘤细胞。十年后,射频消融得以发明,通过使用热和高强度的射频波的作用下摧毁肿瘤。从此之后,射频消融成为了一个标准治疗方式。

  • 1996 肝移植的进展使部分患者获得长期生存

尽管长期以来一直被质疑,研究者最终证实肝移植可以作为某些伴肝硬化的肝癌的有效治疗方式,85%以上的患者可以在肝移植后生存至少4年。肝癌肝移植的选择标准基于肿瘤大小、肿瘤个数和其他因素,这使得很多患者后来收益。

  • 1998 肥胖跟肝癌发病建立联系

研究者开始,非酒精性脂肪肝炎(NASH)与肝癌风险增加有关。因为肥胖和糖尿病,NASH可引发炎症和脂肪在肝脏内的沉积。高达95%的致命性肥胖和2型糖尿病患者具有NASH病变。一项研究发现,在美国,约10%肝癌由NASH引起。这些发现提出了新的预防肝癌的方式,亦即通过调节饮食、运动和控制糖尿病减少肝癌发病。

  • 2002 肝癌的关键分子通路为治疗带来曙光

研究者发现了控制肝癌细胞生长和发生的遗传通路。这些发现提示,肝癌是多个信号通路被破坏的结果,肝癌因此在遗传学上具有异质性。这些研究解释了为什么过去的多年来发展基因打靶治疗如此具有挑战,但同时给研究者提供了许多潜在值得探索的治疗靶点。

  • 2002 化疗栓塞改善某些患者的生存

不同于其他器官多由一路血供供血,肝脏有两路血供。因为未知的原因,肿瘤仅仅在动脉下游(即肝动脉)出现,并借助动脉的血供来生长。医生们长期以来一直争论,是否临时阻止或栓塞这些动脉可以饿死肿瘤从而改善患者生存。2002年的两个研究表明,反复(每2-6个月一次)向肝癌的供血动脉中注射化疗药物阿霉素和栓塞剂可以提高一部分病人的生存期。而这些病人的肿瘤本无法手术切除。然而,有些研究者还是对该方法存在争议,他们质疑该方法的整体影响。

  • 2003 肥胖被指出引起了多种肿瘤所致的死亡

一个重要的大型前瞻性分析包括了近100万名美国人,该报告发现,肥胖对于美国癌症相关死亡的贡献达20%。肥胖与肝癌等其他肿瘤引起的死亡风险增加相关。研究者也预计,如果美国人口可以保持健康的体重,每年9万例癌症相关的死亡可以被预防。因为肥胖变得越发流行,研究预计癌症及其他疾病引起的死亡将同样要上升。

  • 2007 第一个对肝癌有效的靶向药物

一个大型的临床试验发现,索拉非尼可以延长晚期不能切除肝癌患者的生存期。这在近20年来是头一遭。索拉非尼是第一个被证实有效的药物并迅速成为标准治疗方式,该药物在2007年被FDA批准。

  • 2008 进一步优化的肝癌肝移植标准使长期生存成为可能

肝癌肝移植的标准进一步的得以细化,从而指导临床医生选择最合适的病人接受肝移植。该标准基于肿瘤的大小、播散和肿瘤对既往治疗的反应。在一个研究中,90%符合该标准的患者在移植术后可以生存4年以上或更长。

  • 2012 推荐常规丙肝筛查

美国CDC推荐在baby bomer期间(出生于1945年至1965年间)出生的人群应接受丙肝病毒的筛查,因为这群人的丙肝病毒引起的死亡率是其他人群的5倍左右。丙肝的早期诊断是至关重要的,因为病毒感染发现越晚,患者的肝病(包括肝癌和肝硬化)就越严重,。

 

via http://www.cancerprogress.net/timeline.html