AFP动态变化可用于监测索拉非尼疗效

前阵子,甲胎蛋白(AFP)还是否还适合作为肝癌筛查的指标争论不休,这种争论也往往没有结果。在没有足够强健的数据前,谁也难以说服谁。但如今,在这个分子靶向治疗的时代,这个年老的肝癌血清标志物却焕发出了新的生命力,那就是对于晚期肝癌患者,AFP的动态变化可有助于预测患者对索拉非尼治疗的反应。

这是近期发表的3个研究的结果的汇总,见下表:

 

J Hepatol 2012

Oncologist 2011

Oncology 2011

基础AFP水平(ng/mL)

>20

>20

无选择

时间点(周)

8

6

2和4

AFP反应的标准

>20%

>20%

病人数目

85

探索组41+验证组53

48

主要发现

AFP反应与总体生存相关(HR=0.59),与RECIST评估的疾病控制无关且是独立的预后因素

AFP反应与临床获益*及无进展生存时间相关,但与总体生存关系不确切

部分缓解和疾病稳定的患者AFP上升率显著低于疾病进展组

出处

意大利

港大玛丽医院

日本

*包括RECIST标准中的完全缓解、部分缓解或疾病稳定

尽管这些结果之间存在一些差别,但整体而言,AFP的动态变化可用于检测患者对索拉非尼治疗的敏感性。值得一提的是,检测AFP在两个月内的变化就可以预测疗效。一方面避免了无效治疗,另一方面,避免了患者不必要的负担——索拉非尼治疗每月花费5万左右那。

此外,作为索拉非尼的III期临床试验的后续研究(Clin Cancer Res 2012),Llovet等还发现基础水平的AFP水平与患者的预后相关。亚组分析发现,无论在索拉非尼治疗组还是对照组,AFP水平均与预后相关。也就是说,AFP即可以作为预后标志,还可以作为索拉非尼治疗敏感性标志。

总之,即使撇开AFP在肝癌筛查方面的不肯定的价值不谈,在影像学技术日新月异的今天,AFP在肝癌诊断上的价值也有降低的趋势。但作为一个血清学标志,AFP可以从不同的方面描述肿瘤,自有它存在的意义,例如浙大一附院提出的的“杭州标准”,就以AFP水平作为一项肝癌肝移植的适应证指标。

肝癌阅读提要更新(110413):肝癌肝移植、丙肝干扰素维持

7. DuBay D, et al. Liver transplantation for advanced hepatocellular carcinoma using poor tumor differentiation on biopsy as an exclusion criterion. Ann Surg 2011;253(1):166-172. DOI: 10.1097/SLA.0b013e31820508f1

肝癌肝移植尽管有比较受认可的Milan和UCSF标准,但从来就有很多不同意见。这篇来自于加拿大报道,在Milan标准的基础上,加上了自己的看法,那就是有必要将肿瘤的分化水平作为一个考虑标准。

摘要的背景里,作者很巧妙的说明了他们的肝癌肝移植的对于肿瘤符合的评估相对宽松,但需要排除那些影像学显示已经有静脉癌栓或肝外转移的患者,此外,穿刺活检发现的低分化的肿瘤也予以排除。在这个标准下,尽管符合Milan标准的患者肝移植术后的总体生存和无瘤生存均好于符合Milan标准的患者,但两组患者的差异却并不显著。临床病理因素里,只有血清AFP水平是一个预后因素。话说,杭州标准就纳入了AFP作为肝癌肝移植的纳入标准。

故而,作者得到这样的结论:只要将分化较差的肿瘤,肿瘤负荷不应当成为肝癌肝移植的考虑标准

8. Bruix J, et al. Maintenance Therapy With Peginterferon Alfa-2b Does Not Prevent Hepatocellular Carcinoma in Cirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C. Gastroenterology 2011. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.03.010

主要结果其实在标题里面已经说清楚了,就是对派罗欣(聚乙二醇α–干扰素)治疗不敏感的慢性丙肝的患者,如果继续接受小剂量(治疗剂量的1/3,0.5 μg/kg/week),则效果不理想,至少不能预防肝癌的发病。其实仔细看结果,也不是这么不堪,还是有预防其他临床事件(包括肝功能失代偿、肝病引起的死亡和接受肝移植)和新的静脉曲张的出现或者变严重。对于门脉高压的患者,也可以推迟第一个临床事件发生的时间。

再参考这篇日志“派罗欣小剂量维持不能延缓慢性丙肝患者疾病进展”,干扰素降低剂量维持治疗的效果有限,下这样的结论,应该不算武断。

肝癌阅读提要更新(2011-3-2):筛查、肝脏坚硬度

5.  El-Serag HB, et al. Effectiveness of AFP and ultrasound tests on hepatocellular carcinoma mortality in HCV-infected patients in the USA. Gut 2011. DOI: 10.1136/gut.2010.230508

对于慢性乙肝或丙肝的患者,对肝癌的常规筛查是非常有必要的。肝脏超声检查是目前广泛认可的筛查项目,而血清甲胎蛋白(AFP)的检查则存在争议。但如果不计较成本,增加AFP的检查应该会更加有益。

本研究来自于贝勒医学院,有1480名罹患丙肝相关肝癌的的退伍老兵纳入本研究,作者了解他们在诊断肝癌前两年内接受超声或AFP检查的情况,并分析接受这些检查与诊断肝癌的相对时间和检查的项目与患者的生存率之间的关系。作者发现在诊断肝癌前的两年内有77.8%的患者至少接受过一种检查,而这两年内每年都同时接受AFP和超声检查的患者仅有2%接受筛查的患者,死亡风险明显降低。在诊断前半年内和半年以上两个时间段内,至少接受一种检查的患者,死亡风险下降至0.71(95%CI,.62-0.82)。在诊断前半年内接受过两种检查的患者死亡风险下降为0.76,在半年前接受过两种检查的风险则为0.81。

总而言之,慢性丙肝患者的筛查现状不容乐观;筛查是明确有益的。

6. Jung KS, et al. Risk assessment of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma development using liver stiffness measurement (FibroScan). Hepatology 2011;53:885-894. DOI: 10.1002/hep.24121

传统评估肝纤维化的手段是肝脏的穿刺活检,肝穿的风险是显然的;FibroScan则是一种无创、无痛评估肝脏纤维化状态的方法,其测量的数值被称为肝脏坚硬度,无疑是一种非常优秀的替代。我们的常识是,随着肝脏纤维化硬化的进展,慢性肝炎患者的肝癌发生风险也逐渐增高。这个研究就是来把这个常识量化。作者对1130名平均年龄为50.2岁的慢性乙肝患者中位随访了30.7个月。这些患者中有59.5%的人曾经接受过或者正在接受抗病毒治疗。在随访过程中57名患者被诊断为肝癌,肝癌发病危险因素包括:年龄较高、男性、重度饮酒(每天酒精摄入大于80 g),血清白蛋白或HBeAg异常,当然,肝脏的坚硬度异常也是一个危险因素。这些患者的中位肝脏坚硬度是7.7 kPa,随着坚硬度提高,肝癌发病风险增加,如下为各个区间内的肝癌发病风险比:

  • 8-13:3.07
  • 13-18:4.68
  • 18-23:5.55
  • >23:6.60

肝硬化患者的肝癌筛查做的远远不够

Hepatology 2010 June; DOI: 10.1002/hep.23615

我们都熟知所谓的“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲,而在我们的印象里乙肝患者更容易跳过肝硬化阶段,直接进展为肝癌;而丙肝患者则一般是按部就班的由肝硬化进展至肝癌。既然肝硬化(在美国以HCV感染和嗜酒为主要病因)是肝癌的最重要的危险因素之一,那对肝硬化病人进行随访并做肝癌的筛查的必要性是不言而喻的。

美帝有一个完备的SEER(Surveillance Epidemiology and End Results Program)系统,该项目是NCI所主持的,旨在统计美国公民的癌症的发病率和生存率。作者从SEER系统中抽取1994年~2002年年龄超过65岁、确诊肝癌且在肝癌诊断前已诊断为肝硬化的患者1873名,了解他们在肝硬化阶段肝癌的筛查情况。甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声是肝癌筛查的两个基本手段——尽管近期有研究者认为在影像学技术发展的日新月异的当今,AFP已经失去了其在筛查中的意义(见这篇日志)——作者了解的就是这些患者在肝硬化阶段接受这两种检查的基本情况。对硬化患者的筛查,常规筛查方案应包括在肝癌诊断前的3年中,至少有两年里每年检测一次AFP和/或肝脏超声;不规范的筛查则指的是在肝癌诊断前的3年内也做过一些检查,但是没有达到常规筛查的标准。

结果是不能让作者满意的。这群肝癌患者中仅有17%在肝硬化阶段接受常规的肝癌筛查,38%接受了不规范的筛查。即使对于那些肝硬化的老病人(肝硬化的诊断>年),常规筛查和不规范筛查的比例分别也只有29%和33%。那些接受筛查的病人,不符合规范者亦不少见,其中46%的病人只接受过AFP检查,而没有做肝脏超声,2%的病人则只查过肝脏超声。肝硬化患者的经济状况和居住的地区也影响筛查率,经济状况好的患者、城市患者接受筛查的比例也较高。此外,相对于只接受基层医疗服务的患者而言,在一些学术单位附属医疗机构(相当于天朝的医学院附院)治疗或随访的肝硬化患者接受常规筛查的比例也要高的多(是前者的2.8~4.5倍)。

一篇看起来比较乏味的数据展示,但这些数据还是值得警惕的。即使在美帝的肝硬化病人,筛查的比例也不足20%。这就意味着即使对于高发人群,即使在腐朽的资本主义国家,肝癌的早期发现也是比较奢侈的事情。提高肝癌高发人群的筛查比例,一方面需要国家增加投入,改善农村患者和低收入患者的医疗质量,另一方面,也需要消化科/感染科医生提高认识。当然,从我这儿讲出来,都是空话。

异常凝血酶原和甲胎蛋白用于早期诊断肝癌的价值

Gastroenterology. 2009 Oct 20.   DOI: 10.1053/j.gastro.2009.10.031

来自HALT-C临床试验的研究结果,此前曾有两篇日志介绍了一些结果,包括慢性丙肝患者的肝癌高发因素派罗欣小剂量维持不能延缓慢性丙肝患者疾病进展)。这里还是简要的介绍一下这个临床试验。我把这个临床试验为“丙肝患者小剂量干扰素维持疗效研究”,全称是“Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment against Cirrhosis”,HALT-C,是一个多中心的随机对照试验,他们的官方网站描述的研究目的包括:对丙肝患者小剂量干扰素的长期维持,了解干扰素是否可以抑制丙肝病毒复制、阻止硬化进展和肝癌发生和减少肝移植的必要性)。在HALT-C的官方网站,可以了解到更多的研究结果。这是他们的logo(盗链自其官方网站)

对于恶性肿瘤,早期诊断显然价值非凡。尤其是实体肿瘤,早期发现就意味着可以接受潜在根治性的治疗手段。我们说肝癌和胰腺癌两种恶性程度极差,部分原因是因为这两种脏器的肿瘤症状出现往往较晚,诊断时肿瘤已经进展至晚期,发生了本脏器的功能减退而阻止手术切除,或者转移到其他器官,无法根治。肝癌的早期筛查,作为一个肝癌大国(无论男性还是女性,我国肝癌的年发病人数均居全球首位),我国曾做了一些贡献,并产生了小肝癌的理论。这里就不累述了。

甲胎蛋白(AFP)在肝癌诊断和筛查中的价值,一直受到质疑。目前AASLD指南里认为AFP并不适合肝癌的早期筛查,因为其敏感性和特异度均不高,肝脏超声是受推荐的筛查方法(这个日志曾经提过)。

回到这个研究结果上来,本研究旨在比较AFP和异常凝血酶原(Des-gamma-carboxy Prothrombin,简称DCP)对于早期肝癌的诊断价值——严格讲,“早期诊断”跟“筛查”其实还是有区别的,这里混为一谈。入组的慢性丙肝患者的介绍见前面的日志(12)。比较半数剂量派罗欣维持过程中发生肝癌的39例患者,并选择未发生肝癌的患者77例作为对照。比较在肝癌诊断12个月前到诊断时的血清DCP和AFP诊断肝癌的敏感度和特异性,对两个指标选择高低两个不同的数值来分界阳性和阴性,从而获得不同的特异度和敏感度,具体的数据见文末的截图。特异度和敏感度是比较难以平衡的,阳性的标准选高了特异度上去了,但是会漏诊增加;如果降下来,敏感性上去了,但是误诊又会增多。基于如此,才有必要多选择几个截点看看。作者没有使用约登指数(Youden’s index,特异度+敏感性-1)来评估诊断指标的优越性,但作者得出的结论是,这两个指标无论是单用还是联用,均不适合作为肝癌早期诊断的血清学指标

我自己粗略的算了一下,如果以约登指数来比较的话,DCP要优于AFP,无论是选择高低的截点还是在诊断时还是诊断前1年。

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AFP的变化反应肝癌局部治疗的疗效

J Clin Oncol. 2009 Oct 5.  DOI: 10.1200/JCO.2009.23.1282

来自美国西北大学的一个研究。AFP用来评估治疗反应的说法其实并不新鲜,香港中文大学去年发表在JCO 08上的一个报道显示,AFP的变化与肝癌化疗的疗效一致前面的一个日志做了简单的介绍。本文的报道有相似之处,同样需要选择治疗前AFP阳性的患者(本研究涉及125名这样的患者)。但本研究以治疗后最低点的AFP下降幅度超过治疗前50%定义为“AFP应答(response)”,而JCO 08一文把AFP下降超过20%就认为有反应了;本文研究的是局部治疗前后AFP的变化,局部治疗包括TACE和Y90治疗(经动脉放疗栓塞:不知道国内有没有单位开展这个治疗)。

结果包括:65%的患者表现出AFP应答,TACE治疗的应答率低于Y90,分别为55%和70%,尽管差异不显著。AFP应答的患者WHO应答率(WHO标准是影像学的评估方法,就是CR[肿瘤消失]、PR[缩小超过50%]、进展[增大超过25%]和SD[除外前面3中情况]的总称)显著高于AFP无应答的患者,而AFP无应答的患者的肿瘤进展时间、无进展生存时间和总体生存率均较AFP应答的患者要差,HR分别为2.8、4.2和2.7。这些结果提示,对于AFP阳性的患者,可以通过检测AFP在治疗后的变化,来监测治疗的效果。

其实这样的观点并不新鲜,《实用肝胆肿瘤外科学》(马曾辰、吴志全主编,上海医科大学出版社)一书中将“实际根治”的手术就定义成:AFP阳性的患者,在手术后1月AFP转阴。这样的观点可能基于临床经验,而没有严格的临床数据支持,但听起来有一定的依据。没有做检索,不知道是否有有说服力的数据支持。