术后介入治疗可减少肝癌肝切除患者术后肿瘤复发

Clin Cancer Res. 2018 Feb 2, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2899

终于有机会介绍一项来自于我们所(复旦大学肝癌研究所)的随机对照研究(RCT)的结果了。虽然早就读到了这篇文章的手稿,但不得不等到在线发表时才可以更新这篇日志。

整体而言,肝癌术后的5年复发率超过2/3,也就是说多数患者最终会经受肿瘤复发。然而,无奈的是,却没有一种被广泛认可的抗肝癌复发手段。虽然我们所的单中心研究结果显示,干扰素注射可以推迟肿瘤复发,延长患者生存,但证据等级还没有能达到国际社会的广泛认可。

在临床实践中,对于复发高危的患者,外科医生会让患者在术后做一次“预防性介入(TACE)”治疗,以期减少肝癌复发。但“预防性介入”是否真的有效并没有把握。此外,“预防性介入”的提法并不准确,因为从TACE的治疗性质上看,栓塞+化疗,不太可能存在“预防”作用,只可能对已经存在的病灶具有治疗作用,故而称为“辅助性介入”更为准确。

我们所的两项回顾性研究显示,对中高危复发风险的患者而言,术后介入治疗有正面的治疗作用。这项随机对照研究也是在这样的患者中开展,以前瞻性地验证这一观点。这是一项单中心、随机、开放标签的RCT,研究的主持者是周俭教授,入组的就是中高危复发风险的患者。中危的定义为:单发肿瘤、直径大于5cm、且无微血管癌栓;高危的定义为:(1)单发肿瘤不论直径大小,但有微血管癌栓,或(2)肿瘤数目2-3枚。一共有280名患者按照1:1的比例入组了本研究,治疗组的患者在术后一月左右接受辅助介入治疗一次,对照组则仅接受常规随访。

研究的主要终点方面,中位随访44.1月后,辅助介入可以显著减少术后肿瘤复发,两组的中位无复发生存期分别为49.5月和23.8月(HR=0.68,P=0.01)。结果的解释方面,作者的阐述是:中高危的肝癌患者在手术切除时在残余肝内可能会存在常规影像学方法(彩超、增强CT/MRI)发现不了的微转移灶;而辅助介入治疗过程中的DSA检查可以帮助发现微转移灶——算是亚临床复发,但不会被记录成真的复发——并做栓塞和化疗处理,从而减少这些病灶进一步生长成临床可见的转移灶。事实上,作者也观察到,治疗组患者接受DSA过程中发现了14例可疑的肝内肿瘤染色,行一次介入治疗之后,其中10例在随访期内肿瘤未再生长出来,而另外有4例进展成临床复发。

RFS: TACE vs Control

次要终点方面,辅助介入显著延长患者生存,两组患者的中位生存期均未达到,3-年生存率分别为85.2%和77.4%(HR=0.59,P=0.04)。3-年生存率增加了7.8%,一次治疗可以达到这个幅度的改善,应该算是非常不错的结果。安全性是另一个研究终点,研究发现辅助介入治疗的耐受性较好,没有出现3-4级的严重副作用。

OS: TACE vs Control

基于这项研究,外科医生更有信心推荐中高危复发风险的患者接受辅助介入治疗了。当然,作为一项单中心研究,证据的等级还差了点,期待多中心的RCT予以进一步验证。

 

Full citation: Zhou J, et al: Adjuvant transarterial chemoembolization for HBV-related hepatocellular carcinoma after resection: a randomized controlled study. Clin Cancer Res:clincanres.2899.2017, 2018

索拉非尼不能降低肝癌术后复发

Lancet Oncol. 2015 Sep 8; DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00198-9.

在临床实践中,有一些手段被用于预防肝癌术后复发,包括介入和干扰素等,虽然有一些证据支持这么做,但不得不承认,这些做法缺少高级别的临床试验的证据支持,并没有得到广泛认可。索拉非尼在晚期肝癌的风光自不必说,到目前为止,它成功地克死了跟它联用、作为它的二线治疗和妄图与它分一杯羹的**所有**药物。但可以治疗晚期肝癌,未必就可以预防肝癌根治性术后的复发,为了将触手伸到了广阔的术后辅助治疗领域,索拉非尼再次接受随机对照研究的检验。这就是这项STORM研究要做的事情,这是一个全球多中心的3期临床研究,研究的主持者是BCLC组织的Bruix和Llovet教授,中国也有几个中心参与了这项研究,包括列入作者名单的杨甲梅(东方肝胆外科医院)、蔡建强(医科院肿瘤医院)和宋天强(天津肿瘤医院)教授。我们中心没有参与这项研究。虽然研究结果在去年的ASCO年会上已经公布了,但现在完整的论文终于发表了出来。

研究一共募集了1114名接受过根治性手术或消融治疗的肝细胞癌患者,按照1:1的比例入组多吉美治疗组或安慰剂对照组。虽然入选标准是相对高危的患者(例如合并微血管癌栓),但从临床分期上讲,这些患者是相对早期(BCLC 0-A期)。

研究的主要终点方面,以ITT方式分析,索拉非尼组与安慰剂组的无复发生存时间(RFS)相差无异(HR=0.940,P=0.26),两条生存曲线也纠缠在一起。更要命的是,在任何亚组中都看不到延长RFS的趋势,包括乙肝背景、亚太地区或所谓的高危人群。在复发率上,如下图所示,索拉非尼显示出一定抗复发作用,但作用太微弱了,以至于没有出现统计学差异(HR=0.891,P=0.12)。总体生存率方面,两组之间也没有差异(HR=0.995,P=0.48)。

复发率:索拉非尼 vs 安慰剂

治疗的副反应方面,索拉非尼引起的副作用与晚期肝癌治疗病人的副反应形似,主要是手足皮肤反应和腹泻等。

药厂、医生和患者的投入非常巨大,但遗憾的是,现状并没有改善:肝癌术后还是没有被广泛认可的抗复发治疗。一个有明确机制的药物都没办法通过随机对照研究的检验,那些作用机制含糊的竞品我觉得就更不需要看了。肝癌这个混杂着肝炎、肝硬化背景的疾病,术后病人更混杂着手术因素的影响,辅助治疗的探索将更加不乐观。

 

Full citation:    Bruix J, et al: Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol, 2015

Brivanib作为TACE的辅助治疗:失败

Hepatology 2014 Jul 4; DOI: 10.1002/hep.27290

晚期肝癌的药物研究满满的都是负能量。在2009年索拉非尼取得成功之后,再也没有药物能够破开局面,胜过索拉非尼或成为索拉非尼的二线治疗。Brivanib也已经做了充分的尝试,但都以失败告终

本项研究探索brivanib作为TACE辅助治疗的可能,即在TACE治疗的基础上,加用或不加用brinvanib能否可以进一步改善中期肝癌患者(TACE治疗的最佳适应人群)的总体生存情况。这是一个安慰剂对照的随机双盲研究,主持者是日本的Masatoshi Kudo教授,研究主要在东亚开展,多个国内单位参与了这项研究,我们医院介入科也是一个参与单位。本研究计划招募了870例适合TACE治疗的肝癌患者,患者按照1:1的比例随机接受brivanib 800mg/日或安慰剂干预。

brivanib的另外两项研究的结果公布,且为阴性时,本项研究被提前终止。研究结束时一共招募到502名患者。以intention-to-treat方式分析,在主要终点方面,加用brivanib没有改善总体生存(两组患者的中位生存时间分别是26.4月和26.1月,HR=0.90,P=0.528)。次要终点方面,有些亮点:brivanib延长了进展至肝脏以外或血管侵犯的时间(HR=0.64)、延长了肿瘤进展时间(HR=0.61)和降低了TACE的治疗次数(HR=0.72),但没有改善“疾病的综合进展时间(TTDP)”(这是一个综合性的指标,包括出现肝外转移、血管侵犯、肝功能或PS状态损坏、患者死亡)(HR=0.94)。这个TTDP指标应该算是一个挺有意思的创新,个人认为比TTP、客观有效率等指标更能作为总体生存的替代指标。

总体而言,brivanib的治疗还是有些亮点,但总体结果还是失败的。

 

Full citation: Kudo M, et al, Brivanib as adjuvant therapy to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: A randomized phase 3 trial. Hepatology, 2014. DOI: 10.1002/hep.27290

干扰素不能预防术后肝癌复发?

Ann Surg 2011 Nov 19; DOI: 10.1097/SLA.0b013e3182363ff9

尽管我们中心(J Cancer Res Clin Oncol 2006)、香港大学(Ann Surg 2007)和台湾长庚大学学者(Cancer 2004)均已经报道过干扰素α的防复发作用,即在根治性治疗(包括手术切除和局部消融治疗)后使用干扰素α可以减少肝癌的复发,多个Meta分析的结果也支持干扰素的预防复发的作用。但本文所介绍的这个来自台湾的多中心的随机对照试验却得到了不同的结论。

该研究共纳入了268名肝炎相关的肝癌患者,其中约4/5为乙肝相关肝癌,其余为丙肝相关肝癌。将患者随机分为干扰素治疗组和观察组后,干扰素α-2b组的治疗剂量是每周3次、每次500万单位肌肉注射,治疗时间持续53周。根据患者的反应调整治疗剂量。

对这些患者进行了中位时间为63.8月的随访,尽管发现在治疗结束时干扰素可以获得较好的病毒反应,即HBV DNA和HCV RNA阳性率在治疗组均较低;但遗憾的是,该试验却发现干扰素α-2b不能减少患者的复发,也不能减少患者的生存(下图)。

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再对亚组的患者进行分析,结果同样让人沮丧。不管是乙肝相关还是丙肝相关的肝癌,干扰素的辅助治疗均不能改善患者的预后。并且,干扰素的治疗还带来了白细胞、粒细胞及血小板减少以及疲乏等并发症。

这个结果显然为干扰素的预防复发治疗浇了一盆冷水,以为该临床试验中位随访时间较长,且是一个多中心的随机对照试验,具有更多的说服力。但是,尽管是一个随机对照研究,但是治疗组和对照组间还是存在一些细微的不平衡。干扰素α-2b治疗组患者的肝炎活动显著多于对照组(P=0.040),并且肿瘤的中位直径较大(3.5 cm vs 3.0 cm,P=0.158),只是不是统计学差异。遗憾的是,作者对可能影响预后的因素进行平衡后,干扰素还是没能显示出治疗作用。

维生素K2对肝癌的复发没有预防作用

Hepatology 2011;54:532 DOI: 10.1002/hep.24430

这是来自日本31个中心,包括548名肝癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验的结果。

肝癌术后复发始终是个头疼的问题,目前的卫生状况决定了能接受根治性治疗(根治性射频消融或手术)的患者比例不高,并且高复发率也是个大问题,因为即使是小肝癌患者,术后的5年生存率也只有50%左右。术后复发的防治始终也是相关从业人员的一个兴趣热点,我们中心以前也做过尝试,发现术后α-干扰素的长时间使用可以推迟患者的复发(注意,只是“推迟”),延长患者的生存期(Sun et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006)。这个结果也得到了Meta分析的支持,但似乎没有进入不了主流视线。在复发的预防方面,日本的学者也从来没有放弃过尝试,他们尝试过术后尿嘧啶的预防性化疗和维甲酸使用,但也纷纷宣告失败。目前的总体情况让人沮丧,AASLD的肝癌诊疗指南里还没有给出一个让他们足够信服的肝癌术后辅助治疗的方式。

维生素K2对肝癌的抑制作用可能来源于JAMA杂志2004年的一篇报道,日本学者Habu等发现一些使用维生素K2预防骨质酥松的女性,她们的肝癌发病率会较低(Habu et al. JAMA 2004)。其后纷纷有一些零星的报道,但维生素K2对肝癌复发的预防作用是否存在还没有统一的意见,虽然还有些基础研究发现维生素K2可以抑制肝癌细胞生长。维生素K2具备一个优秀的化学预防的药物的条件,它作为一个用于预防骨质酥松的药物,可以长久使用但没有明显的副作用。

基于这些,日本学者Yoshida牵头了这项多中心的随机对照试验。正如标题所述,结果是让人失望的。他们从04年开始这个试验,在07年的第二次中期分析后终止了这项研究。他们一共募集了548名接受过根治性射频或手术的肝癌患者,患者随机接受安慰剂、45 mg/d或90 mg/d不同剂量的维生素K2口服。作者将高低剂量的维生素K2治疗组合并之后,发现维生素K2对肝癌的复发没有预防作用(HR=1.150,95% CI:0.843-1.570)。从复发的曲线上看,90 mg/d的较大剂量维生素K2似乎有促进复发的趋势,真不给力。