一位肿瘤科医生的个人回忆录:《The Death of Cancer》书评

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2015年年底,Vincent DeVita 教授在81岁高龄出版了他的个人自传《The Death of Cancer》,全名是 The Death of Cancer: After Fifty Years on the Front Lines of Medicine, a Pioneering Oncologist Reveals Why the War on Cancer Is Winnable–and How We Can Get There。DeVita 教授是肿瘤学界的大腕,提出了淋巴瘤 MOPP 化疗方案,做过美国国立癌症研究院(NCI) 和美国癌症学会(ACS)的主席,也是 Cancer: Principles & Practice of Oncology 一书的主编,这本书是肿瘤学的经典教材。正如这本书的标题所强调的,他试图告诉世人,在1970年代开始的这场抗癌战争中,他们并没有失败,相反,这场战争是可以战胜的。通过对自己个人经历的回顾,的确很有说服力。“攻克癌症”并不是说“治愈癌症”,而是做到让癌症不影响正常的寿命,和机体和平共处,变成一种慢性病。作者说,there will ever be a world in which cancer doesn’t occur. It’s in our biology.

相比较医学史,个人传记读起来更加生动,更何况作者个性耿直、口无遮拦。虽然DeVita已经81岁高龄,他本人也是前列腺癌患者,但是语言却非常犀利。提起当年的抗争,包括同事的排挤和讥笑,同行的顽固,行政领导和上级医生的压制,点名道姓,毫不掩饰。作者在提出激进的大剂量、联合化疗方案时;将“完全缓解”的概念应用于实体瘤时都招到了很大的非议(现在这个概念用于实体瘤的药物治疗已经毫无异议)。对目前的体制,作者也提出了很多批评,特别是 FDA 对抗癌药物的审批过程过分谨慎,作者也在书中多处做了激烈的批评。在他看来,FDA 还津津乐道于当年对“反应停”的严格审批,并将这一传统发扬光大,但对于等不起的终末期癌症患者而言,过分严格的审批无疑是草菅人命。一定程度上,过分严格的药物审批算是一种懒政。作者还具有丰富的从政经验,并跟随 Mary Lasker (拉斯克奖的创始人,政治活动家),促成了国家癌症法案(National Cancer Act)的推出。作者回忆,Mary 最大的遗憾是没能把抗癌药物审批的权限从 FDA 处夺过来,放到 NCI 去。

这本书从作者朋友 Lee 的个人经历谈起,谈到了 Lee 对前列腺癌的漫长的抗争,经历过各种抗肿瘤治疗,在叙述的过程中,穿插了作者很多在癌症治疗理念。但最终 Lee 最终没能获得可能继续延长他寿命的新的治疗,结束了他个人的抗癌史。作者说“Lee’s personal war against cancer had ended ” 让人动容。相比较冷冰冰的癌症史,这本书中有很多人性的细节,例如作者在小医生时照料过一位十来岁的白血病女孩,在十年之后,这个女孩上学、结婚、生子,当把小孩带到医院见作者时,他忍不住地哭了起来。

作者并不避讳自己当初想从事心血管专业,但是最后却不得不选择做肿瘤科医生,因为当时已经没有了别的专业可以选择,如果不接受肿瘤学培训,就只得乖乖地去越南服兵役。目前,对于医学生而言,肿瘤科是炙手可热的选择,无论是执业环境还是医生的收入,肿瘤科都算是顶级的科室。但在1950年代以前,肿瘤科是个让人绝望的科室,医学生们避之唯恐不及。我的老师汤钊猷教授选择肝癌作为专业时,也是迫于无奈,因为当时的环境下,能真正延长肝癌患者的生存期的有效治疗几乎没有。但扎根于这样让人绝望、无人问津的学科,也可能更加容易做出突破。

作者从事的是淋巴瘤专业,而他的儿子是一个再生障碍性贫血患者,虽然把他儿子放在 NCI 治疗,并尝试了成分输血等治疗方法,但他儿子最终还是在18岁时离开了人世。说到成分输血,当时 NCI 的 Freireich 教授最早开始做血小板输注,但作为先行者,也遭到了很多非议。如今血小板输注在美国已经成为了一个一亿美元的产业(我第一次知道美国的血库也市场化了)。Freireich 教授是作者非常敬佩的一位前辈,以至于作者常常想,要是自己得了癌症,他也需要一个像 Freireich 这样的医生来帮助他。Freireich 为了患者的利益不惜冒着个人风险,例如对白血病患儿进行化疗药物的鞘内注射,以减少脑膜白血病发病。当时两性霉素B的说明书上明确禁用于鞘内注射。在共同操作时,作者有意提醒 Freireich,但他罔顾当时的医学规则,我行我素。作者坦言,从他身上学到最重要的事情就是不要放弃任何一个人。

作者对美国曾经出现过不合理的多种现象做了很多批评,但其中一些现象至今还在中国盛行,例如患者首诊医生的专业往往决定了患者的治疗方式,离规范的循证治疗还有距离;相似地,某些外科医生不愿意放弃手术范围更大的乳腺癌根治术,因为更大范围的手术可能会给外科医生赢得更多收入。此外,现如今国内病人的等待比美国病人要苦得多,一些在美国和欧洲已经上市的药物,其中部分甚至算得上是“特效药”,但在国内却无法绕过审批而上市。丙肝病人在等待直接抗病毒药物,癌症病人在等待免疫检查点抑制剂,小孩们在等待 HPV 疫苗……

还有一些其他细节(加上了引号的部分直接摘自书中):

  • “医学院没有教给你怎么告诉病人,他已经濒临死亡。”
  • 书中讲到抗肿瘤血管生成治疗的先驱 Judah Folkman 教授(他是我的偶像)。在 Folkman 提出通过抗肿瘤血管生成,以饿死肿瘤的构想时,他每年在学术会议上的演讲都会被沦为笑料。从1970年代到20世纪末,抗血管生成治疗才从理论走向了现实。
  • 作者在53岁的时候,离开了NCI,作者并不避讳离开NCI的重要原因是因为 NCI (政府机关)薪水太低,他需要为了退休后的养老多攒一些积蓄。
  • “如果你担心高剂量的化疗带来的副反应,那低剂量化疗的副反应更加可怕,那就是病人永久的死亡”。
  • 本科学习淋巴瘤的化疗方案时,MOPP方案中的“O”字母让我费解,因为O指的是长春新碱,首字母并不是O。作者揭晓了谜底,O指的是Oncovin(长春新碱的商品名),而MOMP这个名字里缺一个元音字母,于是就选了它。
  • 化疗方案为什么一般要设置6个周期,最初也是基于作者的猜测。因为估摸着肿瘤中增殖的细胞约20%,那需要5个周期才能将肿瘤细胞杀干净,所以作者设置了6个周期。
  • 作者经常揶揄放疗科医生,放疗方案一般是一周五次,这只是为了保证医生可以双休,然而肿瘤一周七天里都在不停地生长。
  • 抗癌药物为什么贵?1/50000的药物可以通过了细胞和动物试验的筛选,进入I期临床试验;其中1/5000显示出一定的疗效和安全性,从而进入II期试验;再其中1/50可以最终获得批准,用于临床。
  • “如果你想治疗霍奇金淋巴瘤,那你的像里-施细胞一样思考”,这是当时最伟大的放疗学家的说法。很多人反对医科研究生从事基础医学研究,但我觉得很有必要,对于肿瘤科医生而言,最重要一点就是理解癌症细胞的生物学行为。
  • 以书中的一段话来结尾:“Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning.” In 1972, we were at the very most at the end of the beginning. Now I believe we are at true critical mass—the beginning of the end.

直接抗病毒药可以使1/5的丙肝肝硬化患者避免移植

J Hepatol. 2016 May 17; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.05.010

一直以来,慢性丙肝的标准治疗是长效干扰素+利巴韦林。但这种治疗存在明显缺陷。如果患者的丙肝肝硬化发现得比较晚期,而肝功能失代偿期是干扰素治疗的禁忌证。这样的患者只能接受保守的护肝支持治疗,没办法接受抗病毒治疗。直接抗病毒药物(DAA)是近几年丙肝治疗上取得的重大突破,全口服方案的DAA副作用很小,且在三个月的治疗之后,大多数患者可以获得病毒的完全缓解。并且,DAA同样适用于晚期肝硬化患者。

这项来自欧洲的多中心的研究涉及了103例拟接受肝移植的晚期肝硬化患者,他们接受了各种组合的DAA治疗。在治疗后的24周、48周和60周,分别有15.5%、27.6%和33.3%的患者病毒完全缓解(inactivated);在这3个时间点,分别有0%、10.3%和19.2%的患者因为肝功能缓解,从肝移植的等待列表中移除。在34例病毒不活跃的患者中,MELD评分平均下降3.4分,Child-Pugh评分平均下降2分。

再重复一下研究亮点,即使是进展到晚期肝硬化、需要肝移植的丙肝患者,DAA治疗也可以使1/3的患者病毒缓解,1/5的患者暂时不需要接受肝移植治疗

 

Full citation: Belli LS,  et al: Delisting of Liver Transplant Candidates with Chrnic Hepatitic C after Viral Eradication: A European StudyJ Hepatol, 2016

我看过的最好的肿瘤学科普《癌症·真相:医生也在读》

这是一本好书,这是我看的中国人写的最好的肿瘤学科普。我推荐有兴趣的普通读者和肿瘤科医生都看看。

说实在的,一开始买这本书是冲着挑刺来的,因为标题说“医生也在看”,作为一个肿瘤外科医生,我就试着看看。真正看了起来之后,这本书超出了我的想象,也看过不少科普书,包括但国内科普书的一个普遍问题,就是作者在科普时抖机灵,这点非常忌讳,但在这本书里看不到这样的语气。

内容方面,很多部分算是给我科普。我同意全书的绝大多数观点,只有一点,我不同意作者对于肿瘤体检必要性的论断。文中所举的几个例子存在局限,例如早期肺癌靠影像学难以确诊,甲状腺癌和前列腺癌恶性程度很低,但肿瘤体检包括肿瘤标志物的检查对于消化道肿瘤而言,意义重大。当然,我们都同意,对于高危人群而言,例如慢性肝炎人群,中老年烟民,肿瘤体检很有必要。

细节方面,还有一些地方存疑,例如卵子中出现新基因突变的概率在35~40岁以后会指数级提高,多1岁就多1倍风险;对血液酸性和碱性的讨论停留在动脉血(我同意作者对酸碱体质的论断);缺氧增加放化疗的敏感性;临床实验应为“临床试验“。

至于这是不是由专栏文章组成的,全书的构建缺少系统性,这只是不重要的小问题了。

运动应成为癌症治疗的一部分

J Natl Cancer Inst 2012; DOI: 10.1093/jnci/djs207

2012年5月8日在线发表于美国《国家癌症研究院杂志》(JNCI)上的一篇系统综述发现,体力活动与乳腺癌和结肠癌患者死亡率下降有关,尽管目前还没有足够的证据证实运动可以降低其他类型的肿瘤的死亡率,但同期发表的编辑评论已经乐观地提出“运动应成为癌症患者的标准治疗”。

在这个系统综述中,为了分析体力活动与癌症死亡率(包括癌症特异的死亡率和总体死亡率)及癌症标志物的关系,作者纳入了1950年至2011年间45个相关的独立研究结果。从其中的27个观察性研究中,作者获得了这样的结论:体力活动与多种原因引起肿瘤患者的死亡率下降相关,包括乳腺癌、结肠癌特异的死亡及所有原因引起的总体死亡。但运动是否与其他癌症引起的死亡率下降有关,这些数据还不足以得到这样的结论。对来自临床随机对照试验的数据分析,作者发现,在多个指标上运动可以使患者获益,包括循环血中胰岛素水平、胰岛素相关的信号通路分子(如胰岛素样生长因子-1及其结合蛋白)及炎症相关的分子等。此外,运动还可能可以增强患者免疫。

尽管作者谨慎地强调,这些证据还很初步,但在同期发表的编辑评论中,来自哈佛大学公共卫生学院的Giovannucci博士乐观地写道:尽管目前还没有运动降低癌症死亡风险的直接证据,但介于运动整体而言是安全的、可以提高癌症患者生活质量并可带来诸多其他的健康益处,足够的体力活动应当成为癌症标准治疗方案的一部分。

相似的是,汤钊猷教授也多次提出“游泳、买菜或成特色抗癌处方”。

 

Full citation: Ballard-Barbash R et al: Physical Activity, Biomarkers, and Disease Outcomes in Cancer Survivors: A Systematic Review. J Natl Cancer Inst 2012, 10.1093/jnci/djs207.

介绍DNR(放弃抢救)法则

本文摘要翻译自维基百科DNR词条。

DNRDo Not Resuscitate的缩写,字面意思是“不进行复苏”,在某些时候被称为No Code 。在考虑到患者的医院后,在医院内签署或者以法律形式签署,表明患者在心跳或呼吸停止后不愿意接受心肺复苏或进一步的循环支持。code一词在美国医院里有特殊含义,是“calling in a Code Blue”的俚语形式,意思是将急诊队伍召唤过来(美国医院里有特定的急救团队);与之对应的“No Code”的意思就是发生心脏呼吸骤停时,就不再召唤急救团队前来复苏了。DNR的请求常常由患者本人或医疗护理代理人发出,从而根据患者本人的意愿对其进行治疗。目前,在一些医学组织,“允许自然死亡(allow natural death,AND)”常广泛被用来代替DNR的说法,因为AND更强调做些什么,而不是消极地避免做什么。

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在电影《后人The Descendants》里,乔治·克鲁尼的老婆意外事故后,呼吸机维持,因为早先签署过DNR,故而医院得停止高级生命支持。上图为乔治·克鲁尼向他的岳父展示DNR文件,他岳父也不得不同意放弃继续的维持治疗。

患者在签署DNR后,除了在心肺复苏过程中的不进行插管,其他治疗并不受影响,这些患者同样可以接受化疗、抗生素、透析等其他合适的治疗。并且,医院外的接受急救的病人只有5%的生存率,医院内也只有15%,但DNR的说法听起来还是太刺耳。有批评的声音认为,这听起来像似有重要的治疗措施没有使用,就放弃了抢救。但对于高龄、在nursing home维持治疗、有多种疾病或晚期癌症的患者,从心肺复苏中获益的机会就更加渺茫。故而,DNR指令的发出,在医学上有一定的合理性。

值得一提的是,nursing home也是美国医疗组成中不同于我朝的一部分,nursing home的主要患者为高龄患者或有重要残疾的年轻人,这种机构提供一个家庭式的环境,来长期照顾行动能力缺陷的这些人。我朝其实也很需要这样的一个机构,以长期照料这些慢性病人或者做临终关怀,以不至于占用本来就很紧张的医疗资源。当然这是题外话了。

DNR的别名:DNI(do not intubate,不插管),DNAR(do not attempt resuscitation),NFR(not for resuscitation,不为复苏准备),最近英国还写作"not for 222"或"not for twos",因为222常是医院急救团队的电话号码,跟"no code"相似。另外,前面还提及的AND。

在其他国家
在某些没有施行DNR法则的国家,是否终止抢救的往往由医生决定。在我国,则主要由患者家属来定。当患者有呼吸循环衰竭或骤停的风险时,临床医生也会提前向患者家属告知病情,并签署一个同意书,主要决定在事件发生时接不接受插管。如果不接受插管,也相当于DNR指令。因为我国特殊的文化,治疗方案很大程度由患者家属决定,而不是患者本人。

via Wikipedia

维生素K2对肝癌的复发没有预防作用

Hepatology 2011;54:532 DOI: 10.1002/hep.24430

这是来自日本31个中心,包括548名肝癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验的结果。

肝癌术后复发始终是个头疼的问题,目前的卫生状况决定了能接受根治性治疗(根治性射频消融或手术)的患者比例不高,并且高复发率也是个大问题,因为即使是小肝癌患者,术后的5年生存率也只有50%左右。术后复发的防治始终也是相关从业人员的一个兴趣热点,我们中心以前也做过尝试,发现术后α-干扰素的长时间使用可以推迟患者的复发(注意,只是“推迟”),延长患者的生存期(Sun et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006)。这个结果也得到了Meta分析的支持,但似乎没有进入不了主流视线。在复发的预防方面,日本的学者也从来没有放弃过尝试,他们尝试过术后尿嘧啶的预防性化疗和维甲酸使用,但也纷纷宣告失败。目前的总体情况让人沮丧,AASLD的肝癌诊疗指南里还没有给出一个让他们足够信服的肝癌术后辅助治疗的方式。

维生素K2对肝癌的抑制作用可能来源于JAMA杂志2004年的一篇报道,日本学者Habu等发现一些使用维生素K2预防骨质酥松的女性,她们的肝癌发病率会较低(Habu et al. JAMA 2004)。其后纷纷有一些零星的报道,但维生素K2对肝癌复发的预防作用是否存在还没有统一的意见,虽然还有些基础研究发现维生素K2可以抑制肝癌细胞生长。维生素K2具备一个优秀的化学预防的药物的条件,它作为一个用于预防骨质酥松的药物,可以长久使用但没有明显的副作用。

基于这些,日本学者Yoshida牵头了这项多中心的随机对照试验。正如标题所述,结果是让人失望的。他们从04年开始这个试验,在07年的第二次中期分析后终止了这项研究。他们一共募集了548名接受过根治性射频或手术的肝癌患者,患者随机接受安慰剂、45 mg/d或90 mg/d不同剂量的维生素K2口服。作者将高低剂量的维生素K2治疗组合并之后,发现维生素K2对肝癌的复发没有预防作用(HR=1.150,95% CI:0.843-1.570)。从复发的曲线上看,90 mg/d的较大剂量维生素K2似乎有促进复发的趋势,真不给力。